維生素D3在乙型肝炎感染相關(guān)性肝病的橫斷面調(diào)查

丁佳臣　何小敏　何小峰

·臨床與基礎(chǔ)研究·

維生素D3在乙型肝炎感染相關(guān)性肝病的橫斷面調(diào)查

丁佳臣何小敏何小峰

目的調(diào)查維生素D3在HBV感染導(dǎo)致慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者的水平，并分析其相關(guān)性。方法隨機(jī)對(duì)我院乙型肝炎患者共122例，其中慢性乙型肝炎78例，乙型肝炎肝硬化27例，原發(fā)性肝癌17例，檢測(cè)外周血中維生素D3水平。慢性乙型肝炎患者同時(shí)行HBe Ag定量，HBV DNA檢測(cè)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 慢性乙型肝炎組、乙型肝炎肝硬化組、肝癌組的外周血25-羥基維生素D3水平＞50 nmol/mL的比例分別是23％（18/78）、15％（4/27）、0％（0/17）。HBeAg陽(yáng)性組與HBeAg陰性組中，維生素D3差異性分析（T=0.882，P=0.381），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慢性乙型肝炎中HBV DNA陽(yáng)性組與HBV DNA＜檢出限組中，維生素D3差異性分析（T=0.631，P=0.631），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌患者的維生素D3水平均呈不同程度的降低，隨著病情的發(fā)展逐漸降低（肝癌組＜肝硬化組＜慢性乙型肝炎組）；在慢性乙型肝炎中，HBe Ag陽(yáng)性組與HBe Ag陰性組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HBV DNA陽(yáng)性組與HBV DNA＜檢出限組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

維生素D3；慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；原發(fā)性肝癌；HBe Ag定量；HBV DNA

維生素D是一種前類固醇激素，既往對(duì)該物質(zhì)的認(rèn)識(shí)主要為調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)的作用，近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其是重要的免疫調(diào)質(zhì)，與多種腫瘤及肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1］。

近幾年有關(guān)維生素D與慢性肝病相關(guān)性研究的報(bào)道不斷增多，在慢性丙型肝炎患者中，維生素D水平高者，肝纖維化和炎癥程度多較低，預(yù)后和結(jié)局亦有所不同［2］。對(duì)乙型肝炎相關(guān)研究不多，其血清水平與病毒復(fù)制相關(guān)因素以及與疾病進(jìn)展階段的關(guān)系尚不十分明確。我們通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌的外周血中25-羥基維生素D［25 （OH）D］3的水平進(jìn)行檢測(cè)，橫斷面觀察分析該指標(biāo)與HBV感染的不同階段之間的相關(guān)性。

資料和方法

一、基本資料

對(duì)2014年6月—2015年6月在我院就診的122例乙型肝炎患者，其中慢性乙型肝炎78例，乙型肝炎肝硬化27例，原發(fā)性肝癌17例，其中男100例（81.9％），女22例（18.1％），平均年齡42.9歲。排除近3月內(nèi)服用維生素D制劑患者。

二、方法

（一）維生素D3采用ELISA法，按25（OH） VITD3檢測(cè)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

（二）HBV-M用羅氏E170全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢查，試劑盒廠家配套。

（三）HBV DNA美國(guó)Stratagen MS3000P PCR擴(kuò)增儀檢測(cè)，乙型肝炎病毒核酸定量檢測(cè)試劑盒（PCR-熒光探針?lè)ǎ┵?gòu)自上海科華生物工程股份有限公司。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所得數(shù)據(jù)均由SPSS 16.0軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)將血清25（OH）D水平低于50 nmol/m L定義為維生素缺乏，介于50～75 nmol/m L之間定義為維生素D不足［3］。

一、慢性乙型肝炎，乙型肝炎肝硬化，原發(fā)性肝癌患者維生素D3水平比較

慢性乙型肝炎組外周血25-羥基維生素D3水平＞50 nmol/m L的比例是23％（18/78）。乙型肝炎肝硬化組外周血25-羥基維生素D3水平＞50 nmol/m L的比例是15％（4/27），肝癌組外周血25-羥基維生素D3水平＞50 nmol/m L的比例是0％（0/17）。

二、慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性與陰性患者維生素D3水平比較

HBeAg陽(yáng)性組維生素D3為29.99±23.85 nmol/mL，HBeAg陰性組維生素D3為25.18±29.28 nmol/mL，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.882，P=0.381）。

三、HBV DNA陽(yáng)性與陰性患者維生素D3水平比較

HBV DNA陽(yáng)性患者維生素D3為30.25±23.11 nmol/m L，HBVDNA＜檢出限組中維生素D3為26.95±22.54 nmol/m L，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t =0.631，P=0.631）。

討　論

食物中的維生素D在腸道被吸收，皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下生成維生素D，從而進(jìn)入血液循環(huán)。在肝臟中，維生素D進(jìn)一步水解活化形成25-（OH）維生素D；在腎臟中，形成代謝活性物質(zhì)1，25（OH）2維生素D3。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)外周血漿中25-（OH）D3水平能穩(wěn)定反映體內(nèi)維生素D的儲(chǔ)備［4］。同時(shí)肝細(xì)胞又是維生素D活性形式1，25（OH）2D3調(diào)控的靶細(xì)胞。維生素D吸收入血后，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟后在微粒體中經(jīng)25-羥化酶轉(zhuǎn)化生成25-羥基維生素D3，血液中25-（OH）D3與維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合，是維生素D在機(jī)體的儲(chǔ)存形式，與肝臟功能有明顯的相關(guān)性，肝臟的儲(chǔ)備功能實(shí)際上完全可能直接影響膽固醇的合成、活性維生素D的產(chǎn)生，可以容易解釋不同的病情及肝臟儲(chǔ)備功能，所以維生素D會(huì)在HBV感染的不同病理結(jié)局中表現(xiàn)出差異。

維生素D被認(rèn)為是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素，對(duì)細(xì)胞免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用，主要表現(xiàn)為對(duì)單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞，以及胸腺細(xì)胞增殖分化的影響和這些細(xì)胞功能的影響等［5］。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)維生素D與肝病自發(fā)性腹膜炎感染及肝性腦病發(fā)生有關(guān)，提示其在腸道微生態(tài)與抗感染免疫之中發(fā)揮作用。慢性肝病患者均存在血清維生素D缺乏，研究表明維生素D缺乏患者肝細(xì)胞損傷及肝臟纖維化加重［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染相關(guān)疾病血清維生素D水平顯著下降，且隨著病程的發(fā)展，維生素D水平更低，提示維生素D水平的下降能反映肝臟損傷嚴(yán)重程度，與既往的研究一致［7，8］。本研究對(duì)慢性乙型肝炎中HBe Ag陽(yáng)性、HBe Ag陰性患者中維生素D進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)無(wú)差異性，同時(shí)對(duì)HBV DNA陽(yáng)性、HBV DNA＜檢出限患者中的維生素D水平進(jìn)行分析亦無(wú)差異性，提示病毒復(fù)制狀態(tài)與維生素D無(wú)直接影響，有研究發(fā)現(xiàn)維生素D可預(yù)測(cè)丙型肝炎患者使用干擾素抗病毒治療的效果［9］，提示它可能在干擾素抗乙型肝炎病毒的生物學(xué)效應(yīng)中發(fā)揮作用，也提示與干擾素作用之間可能有協(xié)同或增敏可能。慢性HBV感染患者維生素D絕對(duì)不足，同樣可能影響內(nèi)源性干擾素對(duì)病毒復(fù)制的控制。我們沒(méi)有觀察到病毒載量與維生素D水平之間相關(guān)，亦提示維生素D不是孤立的影響免疫抑制病毒。

雖然多個(gè)研究觀察到維生素D在不同疾病階段的血清水平差異，但是仍然不能夠明確這種維生素D水平的差異是疾病發(fā)生發(fā)展的結(jié)果，還是原因。本研究只是一個(gè)橫斷面的調(diào)查，不能回答其因果關(guān)系，只是發(fā)現(xiàn)其水平與HBV感染不同階段有明確的相關(guān)性，要分析其因果還需要納入更多病例的隊(duì)列研究。補(bǔ)充維生素D是否可對(duì)HBV感染相關(guān)疾病獲益尚不清楚，須進(jìn)行相應(yīng)的前瞻性研究進(jìn)一步明確。

1鐘惠，洪建國(guó).VitD與肺部疾病.中華內(nèi)科雜志，2012，51：159—161.

2Gutierrez JA，Parikh N，Branch AD.Classical and emerging roles of vitamin D in hepatitis C virus infection.Semin Liver Dis，2011，31：387-398.

3Binkley N，Ramamurthy R，Krueger D.Low vitamin D status：definition，prevalence，consequences，and correction.Endocrinol Metab Clin North Am，2010，39：287-301.

4Crawford BA，Labio ED，Strasser SI，et al.Vitamin D replacement for cirrhosis-related bone disease.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2006，3：689-699.

5宋亮年.1，25-二羥維生素D3的免疫調(diào)節(jié)作用.生理科學(xué)進(jìn)展，1994，25：83-85.

6任雪平，張霽.維生素D3及其受體的生物學(xué)效應(yīng).商丘師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，28：83-86.

7Schaalan MF，Mohamed WA，Amin HH，et al.Vitamin D deficiency：correlation to interleukin-17，interleukin-23 and PIIINP in hepatitis C virus genotype 4.World J Gastroenterol，2012，18：3738-3744.

8EI Husseiny NM，F(xiàn)ahmy HM，Mohamed WA，et al.Relationship between vitamin D and IL-23，IL-17And macrophage chemoattractant protein-1 as markers of fibrosis in hepatitis C virus Egyptians.World J Hepatol，2012，4：242-247.

9Petta S，Camma C，Scazzone C，et al.Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferonbased therapy in genotype 1 chronic hepatitis C.Hepatology，2010，51：1158-1167.

2015-06-26）

（本文編輯：易玲）

225400 江蘇 泰興市人民醫(yī)院感染科

何小敏，Email：hsmlq@163.com