對乙酰氨基酚引起的肝衰竭

鄭冊　卓蘊慧

·講座·

對乙酰氨基酚引起的肝衰竭

鄭冊卓蘊慧

急性肝衰竭（ALF）為大多數肝病的嚴重結局，病因多樣，其中對乙酰氨基酚是重要的致病原因。對乙酰氨基酚是大多數非處方感冒藥的主要成分，患者容易自行加大用藥劑量、或多個同成分藥物重疊使用，或長期過量服用。在歐美國家，對乙酰氨基酚是導致急性肝衰竭的首要原因，在我國，對乙酰氨基酚引起的肝衰竭也是僅次于乙型肝炎病毒的重要因素。急性肝衰竭是肝細胞大量死亡，其特點是發病突然，死亡率高，目前缺乏有效的治療手段，往往依賴于肝移植，但又受到肝源缺乏，費用高昂等因素的限制。因此加強流行病學調查、探索發病機制、治療新措施具有重要的臨床意義。

一、病因和流行病學

（一）病因病機

對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP），又名撲熱息痛，屬于解熱鎮痛藥，是大多數常用的緩解感冒癥狀藥的主要成分。由于其屬于家用常備的非處方藥，很容易因同類藥物重復使用導致劑量疊加或者單種藥物長期服用，導致體內對乙酰氨基酚積累過量，而造成肝組織損害（肝中心小葉壞死），嚴重者發展為肝衰竭危及生命［1］。

（二）流行病學

在臨床中，對乙酰氨基酚引起的肝衰竭，是所有急性肝衰竭的重要原因，在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因，其中對乙酰氨基酚最主要；在我國引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質，其中對乙酰氨基酚是主要藥物［2］。

急性肝衰竭（ALF）為大多數肝病的嚴重結局，雖然臨床不多見，但是缺乏有效的治療措施，死亡率高。我國肝衰竭的主要病因，也是我國最常見的肝臟疾病死亡原因，是乙型肝炎病毒（HBV）感染，以慢加急性肝衰竭為主，其次是藥物及肝毒性物質。隨著乙型肝炎抗病毒治療的普及，HBV相關急性肝衰竭在減少，急性肝衰竭和亞急性肝衰竭呈下降趨勢；慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈上升趨勢［2］。另外據統計，在美國，急性肝衰竭的自然存活率約45％，肝移植的存活率25％，不移植而死亡的30％；兒童的死亡率稍低，自然恢復（56％）和移植（31％）［3］。

二、中毒機制

（一）代謝飽和

對乙酰氨基酚胃腸道吸收迅速，口服治療量后30～120 min血藥濃度就達到高峰值。在治療劑量時，大部分對乙酰胺基酚，約90％在UDP一葡萄糖醛酸轉移酶和磺基轉移酶的催化下，在肝臟內與葡萄糖醛酸和硫酸物結合，由腎臟代謝形成無毒的代謝產物從尿液中排出，約5％未參與代謝的APAP則以原形從尿液中排出；余下的僅2％～4％則被肝細胞內質網中的細胞色素P450酶系統（主要是CYPl A2和CYP2E）代謝，在NADPH存在下，APAP可轉化為肝毒性中間產物N一乙酰一對一苯醌亞胺NAPQI，與谷胱甘肽結合。當谷胱甘肽消盡后，未結合的代謝毒物與肝臟中的酶系統和非酶系統蛋白結合，形成毒性產物，導致肝細胞中毒損傷或壞死。［1］

（二）細胞凋亡

肝衰竭的細胞凋亡途徑是通過高度管制的介導序列步驟-Caspases的激活-而完成的。Caspases是一組天門冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶（Cysteine proteases），這一酶家族的重要共同點是能特異性斷開天冬氨酸殘基后的肽鍵。在凋亡信號的作用下，Caspases發生逐級水解活化，最后裂解細胞的結構蛋白和功能蛋白，使細胞分解，從而引起凋亡［4］。caspase-8是最上游的caspase細胞凋亡信號級聯，它可以被Fas受體復合物（DISC，Fas誘導的急性肝衰竭的關鍵誘導物）的死亡結構域直接激活。caspase-8可以直接激活中心效應酶caspase-3，或者，caspase-3也可以被線粒體途徑的caspase-9激活，其中，caspase-8是裂解BH3相互作用死亡結構域的激動劑［5］。因此，caspase-3在內外細胞凋亡級聯反應中起到關鍵作用，是一個關鍵的下游效應蛋白酶，被認為是減少肝損傷的目標蛋白［］。

（三）免疫機制

生理狀態下，肝臟的固有免疫細胞是肝臟的保護系統，可以吞噬或直接殺傷外源性致病物，使內環境保持穩態；在急性肝衰竭時，機械屏障、微生物屏障和免疫屏障均有破壞，免疫細胞會直接攻擊病毒感染或受損的肝細胞，或分泌炎癥因子，造成繼發性炎癥或損傷。NK細胞會引起趨化因子（如趨化因子受體CxCR3及其配體CxCL10）的過度釋放，導致炎癥反應擴大，加劇肝細胞的損傷。急性肝衰竭（ALF）病例中，約有60％發生全身炎癥相關聯反應綜合征（SIRS）［7］，死亡率明顯增高，SIRS的激發與Toll樣受體4（TLR4）的表達和功能上調高度相關。Toll樣受體4（TLR4）是肝臟巨噬細胞枯否氏細胞（KC，Kupffer cells）上一個跨膜蛋白，在肝細胞損傷的先天免疫應答中起關鍵作用，被認為與內毒素（脂多糖；LPS）、LPS-CD14復合體、巨噬細胞活化介導和促炎細胞因子的釋放有關［8，9］，并且可以識別病原體相關分子模式（PAMP）和損害相關分子模式（DAMPS）［10］。另外，肝臟受到免疫損傷時，容易形成內毒素血癥，從而激活肝臟內外單核一巨噬細胞系統，釋放多種促炎細胞因子，加重肝臟損害。在急性肝衰竭時，短時間透明質酸內顯著升高［11］，導致多種促炎細胞因子分泌，如白介素1b（IL-1β），白細胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF）-α［12］。這些相同的促炎細胞因子已被證實參與急性肝衰竭的發生［13，14］。有些藥物分子作為半抗原與體內蛋白結合成為全抗原，也會引起免疫反應，如腸內Slg A、固有層漿細胞胞漿內Ig A和腸上皮細胞漿分泌小體（SC）在急性肝衰竭時明顯下降［15］。

（四）基因表達

在肝衰竭的機理中，基因的表達和激活也被證實是重要的因素，比如，Wilson病的ATP7B基因表達異常，與肝衰竭的發生高度相關［15］。相關的研究數據和結果還比較缺乏，有待更深入的研究。

三、治療手段

肝衰竭目前還缺乏療效確切的治療手段，主要依靠肝移植、人工肝、對癥治療、以及中醫藥治療。

（一）綜合治療

1.一般治療：包括臥床休息、病情檢測、腸道營養、糾正低蛋白血癥、血氣檢測、消毒隔離等。

2.病因治療：停用對乙酰氨基酚成分藥物，避免使用對乙酰氨基酚藥物，及早應用N-乙酰半胱氨酸治療，APAP在4 h之內，在給予NAC之前應先口服活性肽（I）。攝人大量APAP的患者，血清藥物濃度或轉氨酶升高提示即將或已經發生了肝損傷，應立即給予N-乙酰半胱氨酸（NAC）。懷疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可應用NAC。對于非APAP引起的急性肝衰竭患者，應用NAC亦可改善結局。另外，檢查基礎肝臟疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，根據情況應用抗病毒、激素等治療。

（二）肝移植

肝移植是目前重癥肝衰竭唯一根治的手段，肝移植是治療中晚期肝衰竭最有效的挽救性治療手段。但是由于多種因素限制了其大范圍的應用，發作急性，時間不允許；肝臟來源缺乏；價格昂貴；抗排異維持治療等。

（三）人工肝

人工肝支持是基于肝細胞的強大再生能力，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質。治療的目的是穩定患者內環境，幫助患者清除毒素，促進肝細胞再生和功能恢復，為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件，或為肝移植贏得時間。人工肝支持目前可分為3類，即非生物型、生物型和混合型人工肝3種，根據臨床不同情況選用［16］。

（四）中醫藥

中醫藥對急性肝衰竭的治療雖然沒有得到廣泛的公認，但是一些臨床經驗對控制病情、較少并發癥以及降低死亡率都有一定的效果。比如用大黃成分的方劑灌腸等。

（五）并發癥治療

根據不同情況，對癥治療。（1）腦水腫；（2）肝性腦病；（3）合并細菌或真菌感染；（4）低鈉血癥及頑固性腹水；（5）急性腎損傷及肝腎綜合征；（6）出血；（7）肝肺綜合征。

四、討論

對乙酰氨基酚是解熱鎮痛類感冒藥的主要成分，屬于家用常備非處方藥，患者容易自行決定同時服用多種藥物，或加大劑量，或長期服用，導致多種同類藥劑量疊加，或者單種藥服用過量或積累引起急性藥物性肝衰竭。因此，臨床中應該增加對含對乙酰氨基酚藥物的重視程度，加大對患者的宣傳告知。如避免含對乙酰氨基酚的藥物同時服用；服藥期間應避免飲用含酒精的飲料；有肝病基礎或肝、腎功能不全者慎用；3歲以下兒童及新生兒因肝、腎功能發育不全，應避免使用。對乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭目前尚缺乏有效治療途徑，因此，加強對乙酰氨基酚中毒機理和治療手段的研究具有重要的臨床意義；一方面，在原來研究的基礎上更深入的研究，另一方面，應該積極拓展新領域和新方法的研究。動物試驗中，對乙酰氨基酚造模方法具有簡便、經濟的特點，又是臨床中毒的同一個藥，接近臨床中毒機理，造模應用較多。但是對乙酰氨基酚模型還存在多種因素限制，如種別差異、用藥途徑、用藥濃度以及溶解度低等因素。另外，中毒機理也有待進一步的深入研究，特別是近年從細胞凋亡和免疫方面的研究較多，如Caspase、toll受體等。急性肝衰竭由于發病迅速，死亡率高，應該掌握指證、把握時機，迅速采取措施，制定治療方案。除了基礎的綜合治療、對癥治療外，要及時制定肝移植或人工肝治療方案，此外，還要拓展治療手段，包括中醫藥、非藥物等治療手段。

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2015-04-23）

（本文編輯：馮珉）

國家“十二五”科技重大課題專項課題“慢加急性肝衰竭中西醫結合治療方案優化研究”（2012ZX10005-005）

201203 上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝炎科

卓蘊慧，Email：huihuiz1688@hotmail.com