糖尿病性膀胱病的研究進展

吉鑫，楊榮，李笑弓，郭宏騫

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210008； 2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

糖尿病性膀胱病的研究進展

吉鑫1，2，楊榮1，李笑弓1，郭宏騫1

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210008； 2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

糖尿病性膀胱病(DCP)是糖尿病的常見并發(fā)癥之一。作者就其病因、臨床特點、尿流動力學(xué)改變、治療現(xiàn)狀作一綜述，并對其治療前景進行展望。

糖尿病； 糖尿病性膀胱病； 脂肪干細胞； 神經(jīng)生長因子； 文獻綜述

隨著人們生活的日益改善，糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為嚴重威脅人類健康的慢性代謝性疾病之一，在美國影響著8.3%的人口，而我國的DM發(fā)病率也已達11.6%[1]。因此每年給社會造成巨額經(jīng)濟損失，2012年全美達2 450億美元，2011年我國也高達8060億元人民幣[2]。持續(xù)的DM最終會導(dǎo)致全身多處器官包括腎臟、眼、神經(jīng)及心血管系統(tǒng)的功能障礙或衰竭。而多個研究[3-4]表明，52%～80%的DM患者會出現(xiàn)下尿路的并發(fā)癥。糖尿病性膀胱病(diabetic cystopathy，DCP)則是其較為常見的并發(fā)癥。傳統(tǒng)認為DCP早期的主要特征為膀胱充盈感覺遲鈍、逼尿肌收縮力減弱及殘余尿增加[5]。而膀胱過度活動也困擾著DCP早期患者[6]，近年有報道在DM患者中，22.5%存在膀胱過度活動的癥狀[7]。其晚期的主要癥狀為膀胱功能障礙(diabetic bladder dysfunction，DBD)引起的慢性尿潴留和反復(fù)發(fā)作的尿路感染，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

1 病 因

1.1 神經(jīng)源性病變因素

隨著時間的推移，周圍神經(jīng)病變在DCP的發(fā)展過程中扮演著重要角色。Liu等[8]對DM大鼠膀胱的研究表明，膀胱中神經(jīng)的分布密度，不管在肌層還是黏膜/黏膜下，DM大鼠均明顯低于正常大鼠。同時，神經(jīng)纖維脫髓鞘的改變、神經(jīng)軸突變性也會導(dǎo)致膀胱傳入神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能受損[9-12]。上述神經(jīng)病變共同導(dǎo)致了膀胱感覺功能減退，最終引起膀胱收縮無力和膀胱排空功能異常。已有研究顯示，DM性神經(jīng)病變的機制包括神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)水平下降、氧化自由基形成、糖代謝異常等[13]。

1.1.1NGF水平下降

DM狀態(tài)下膀胱及背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)NGF水平的顯著下降，是DCP病變的一個重要促成原因。NGF是一種支持神經(jīng)生長必不可少的營養(yǎng)因子，在維持感覺與交感神經(jīng)元的生存與功能方面具有重要作用[11]。在DM動物模型中，NGF水平在膀胱組織中顯著下降，同時在從靶器官到感覺神經(jīng)元軸突的反向轉(zhuǎn)運中其水平亦下降，神經(jīng)節(jié)細胞中的NGF受體(p75NTR)亦顯著減少，從而引起腰骶神經(jīng)節(jié)(L5～S1)中NGF表達顯著下降[12]。NGF的減少引起膀胱感覺神經(jīng)的損傷，膀胱順應(yīng)性增強，弱化了膀胱的收縮功能，最終導(dǎo)致膀胱容量以及殘余尿的增加。Nirmal等[14]的研究表明，大鼠膀胱組織中NGF顯著減少，但在尿液中檢測出的NGF水平顯著高于正常組，待完善相關(guān)研究后，或可用來監(jiān)測DCP的進展。

1.1.2氧化自由基的形成

在長期的高血糖環(huán)境下，線粒體氧化應(yīng)激產(chǎn)物(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生過多，降低神經(jīng)元活性，加速神經(jīng)元變性[15]。同時DM狀態(tài)下，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等自由基清除酶活性降低，導(dǎo)致對H2O2等自由基清除減少，進一步促進線粒體ROS升高。ROS的增加導(dǎo)致了神經(jīng)元和雪旺細胞的凋亡，從而引起神經(jīng)病變[16]。

1.1.3糖代謝異常

糖代謝異常在DM性神經(jīng)病變的進展中發(fā)揮重要作用。葡萄糖在外周神經(jīng)中的醛糖還原酶作用下，經(jīng)過多羥化合可轉(zhuǎn)化為山梨醇。DM狀態(tài)下，神經(jīng)內(nèi)的山梨醇大量積累。而大量的山梨醇減少神經(jīng)、血管小球的肌醇合成，降低磷酸肌醇的代謝及Na+-K+-ATP酶的活性，從而使膀胱肌肉收縮受到抑制[17]。

1.1.4前列腺素E2(PGE2)水平的改變

PGE2是一種重要的細胞生長和調(diào)節(jié)因子，它是逼尿肌收縮重要的控制介質(zhì)，在排尿反射中扮演重要的角色。PGE2合成于尿路上皮和平滑肌，并與特異性受體E1、E3等結(jié)合[18]參與到膀胱的排尿反射；也可直接激活膀胱組織中辣椒素敏感性神經(jīng)纖維即C纖維引起排尿反射[19]。而Nirmal等[14]通過測定DM大鼠尿液中的PGE2水平發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)膀胱功能障礙的大鼠尿液中PGE2水平明顯下降。DCP會導(dǎo)致細胞分泌PGE2損失過多，從而影響膀胱的敏感性，引起膀胱功能障礙。

1.2 肌源性病變因素

高糖導(dǎo)致的線粒體ROS增多，氧化應(yīng)激進一步促使膀胱平滑肌細胞的蛋白降解，誘導(dǎo)細胞凋亡[20-21]。到了DM晚期，逼尿肌細胞萎縮，并且數(shù)量上減少直至消失，僅可見膠原和彈性纖維，菲薄的膀胱壁變成無張力的囊狀結(jié)構(gòu)，最終使得逼尿肌的功能喪失。

1.3 血管源性病變因素

Liu等[8]通過CD31對正常大鼠及DM大鼠的膀胱進行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，DM大鼠膀胱平滑肌中血管分布密度明顯低于正常組(P<0.01)，而在黏膜/黏膜下，兩組的密度差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但是DM組的密度絕對值卻低于正常組。這表明存在膀胱病變的平滑肌中，血管的供應(yīng)在減少；并且DM相關(guān)的血管內(nèi)皮障礙、血小板的高反應(yīng)性、嚴重的炎癥反應(yīng)都會導(dǎo)致小動脈低灌注和缺氧，從而影響膀胱功能。

2 臨床特點

DCP早期臨床表現(xiàn)并不明顯，常常被患者忽視或僅由尿動力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)， 進行性加重。早期常表現(xiàn)為排尿次數(shù)及尿量均增多，并有部分患者會有膀胱過度活動等下尿路癥狀，但在男性患者中，難以與前列腺增生等疾病鑒別[22]。隨著病情的進展，可表現(xiàn)為排尿時間間隔變長，單次排尿尿量逐漸增多。此時往往患者并未有足夠重視，而這些癥狀已經(jīng)預(yù)示著膀胱充盈感覺減退、逼尿肌收縮力減弱、殘余尿量增加[23]。而隨著早期癥狀的不斷加重，患者后期則會出現(xiàn)排尿困難，引起尿潴留甚至充盈性尿失禁。長期的尿潴留會引起膀胱壓力增高，進而會引起輸尿管反流、輸尿管擴張、腎積水，最終會影響腎臟功能，也極易引起反復(fù)發(fā)作的尿路感染[24]。

3 尿流動力學(xué)改變

尿流動力學(xué)檢查能對下尿路癥狀客觀定量地評估，是對DCP客觀評價最主要的手段。有研究[25]顯示，DCP病人在尿流率、膀胱最大容量、膀胱順應(yīng)性、膀胱感覺靈敏度、逼尿肌收縮力改變、最小尿道阻力等方面，至少會出現(xiàn)一項異常。早期因膀胱尚處于代償階段，尿動力學(xué)表現(xiàn)僅有膀胱過度活動、膀胱感覺減退、容量少量增加等改變。而隨著疾病的進展，膀胱功能逐漸喪失，會出現(xiàn)最大尿流率下降、殘余尿量增加、逼尿肌收縮力下降、膀胱容量增加等明顯改變[10]。

4 DCP治療現(xiàn)狀

目前臨床上DCP的治療主要依靠早期診斷，以緩解癥狀為主要原則。目的是在控制好血糖水平的同時，減輕下尿路的癥狀，提高排尿能力，保護泌尿系統(tǒng)功能，預(yù)防和控制泌尿系統(tǒng)感染。治療方式則可根據(jù)患者的臨床癥狀及既往治療效果分為行為訓(xùn)練、藥物治療及手術(shù)治療。

4.1 行為訓(xùn)練

患者制定定時、定量飲水和定時排尿制度。飲水和排尿的間隔一般1～2 h,每日總尿量800～1000 ml為宜。并且定時練習(xí)盆底肌肉，即主動收縮肛門括約肌，每次收縮持續(xù)10 s，重復(fù)10次，每天3～5次[26]。

4.2 藥物治療

4.2.1神經(jīng)修復(fù)

使用醛糖還原酶抑制劑和補充肌醇[27]，可保護Na+-K+-ATP酶和減少山梨醇生成，從而減少神經(jīng)損傷。甲基維生素B12、神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物在神經(jīng)修復(fù)中具有促進作用，亦能在受損神經(jīng)的萎縮及老化中起到預(yù)防作用[28]。而作為第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，NGF能調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化，并能維持其正常存活[29]。NGF的應(yīng)用，可修復(fù)損傷的膀胱感覺神經(jīng)，使膀胱順應(yīng)性增強，強化膀胱收縮功能，改善膀胱功能，但其臨床效果卻不甚理想[30]。

4.2.2膽堿能神經(jīng)藥物

增強膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)活性可以減少殘余尿，機制為其可增強膀胱逼尿肌的收縮力。鈣離子通道阻滯劑和5-羥色胺能有效改善膽堿能傳遞，使膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)作用增強，從而改善膀胱的相關(guān)癥狀[31]。

4.2.3腎上腺受體阻滯劑

腎上腺受體阻滯劑可以與前列腺部、膀胱頸、后尿道等的受體選擇性結(jié)合，使前列腺尿道部及膀胱頸部的痙攣得到解除，并使平滑肌舒張，進而降低后尿道的阻力，使相關(guān)癥狀減輕。

4.2.4脂肪干細胞

近年來，研究人員從脂肪組織的血管基質(zhì)部分分離出干細胞，后命名為脂肪干細胞(adipose-derived stem cell，ADSC)。它們可以被大量地分離培養(yǎng)，省去了骨髓干細胞困難的分離及長時間的培養(yǎng)擴增步驟，已經(jīng)成為干細胞研究中的首選細胞材料[32]。它由于有獲取簡單、數(shù)量豐富、生長較快、利于自體細胞移植等優(yōu)點，已被廣泛應(yīng)用于外周神經(jīng)損傷以及肌肉肌腱損傷的治療研究中，并取得了較好的治療效果[33]。Reid等[34]研究顯示，ADSC能通過分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，有效保護背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元，修復(fù)外周神經(jīng)。同時Kim等[35]也發(fā)現(xiàn)，ADSC在體內(nèi)能分化為成肌細胞，促進肌肉再生。2011年Zhang的實驗小組[12]首先提出ADSC可用于DCP的治療，然而其總體有效率只有40%～60%。該研究指出，ADSC在體內(nèi)除了部分分化為平滑肌細胞外，主要較多地分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，以促進血管新生、抑制血管組織的凋亡、保存膀胱組織血管網(wǎng)的完整性。故ADSC在治療DCP中能分化成血管、神經(jīng)、肌肉等，同時還可以大量分泌多種生長因子，以促進損傷組織器官、神經(jīng)及血管網(wǎng)的修復(fù)，從而促進膀胱功能的恢復(fù)。

4.3 侵入式治療

4.3.1定時導(dǎo)尿

定時無菌導(dǎo)尿，以保持膀胱內(nèi)壓力不會過高，從而控制病情的發(fā)展。

4.3.2電刺激

主要包括神經(jīng)刺激和膀胱腔內(nèi)電刺激，已逐漸應(yīng)用于臨床治療中，但缺少長期的臨床隨訪。電刺激治療也只有30%～50%的臨床成功率[36]，并且目前尚缺乏關(guān)于電刺激的基礎(chǔ)研究，仍有待進一步研究。

4.3.2.1神經(jīng)電刺激 S2～4的副交感纖維主要支配膀胱逼尿肌，S2～4的軀體運動纖維支配尿道括約肌。當對骶神經(jīng)前根進行電刺激時，尿道括約肌和逼尿肌同時收縮。但停止刺激后，逼尿肌繼續(xù)保持收縮而尿道括約肌則松弛，使其產(chǎn)生膀胱內(nèi)壓而發(fā)生排尿。

4.3.2.2膀胱腔內(nèi)電刺激 向膀胱內(nèi)插入附有刺激電極的尿管，在生理鹽水這一介質(zhì)作用下興奮逼尿肌，通過神經(jīng)中樞間與逼尿肌僅存的傳入神經(jīng)通路誘導(dǎo)產(chǎn)生尿意，從而使傳出通路神經(jīng)沖動繼發(fā)性增加，增強排尿功能[37]。

4.3.3手術(shù)治療

在保守治療和藥物治療無效時，則考慮行手術(shù)治療，常見的手術(shù)治療包括膀胱容量擴大術(shù)、尿道吊帶術(shù)、膀胱頸切開術(shù)等，其目的為改善膀胱功能和恢復(fù)腎功能。

在日常治療過程中，我們通常采用胰島素控制血糖再聯(lián)合以上1種或幾種藥物進行治療，然而治療效果均不甚理想。各種神經(jīng)保護劑理論上可以改善DM的神經(jīng)病變，但臨床效果并不明顯。許多患者最終不得不通過導(dǎo)尿或采取手術(shù)緩解膀胱內(nèi)大量殘余尿的問題，以防止腎臟功能的損害。

5 展 望

近年來，干細胞研究的興起為DCP的治療開辟了一條新的途徑。其中， ADSC由于獲取簡單、數(shù)量豐富、生長較快、利于自體細胞移植等優(yōu)點，正日益受到人們的重視。2011年，Zhang的實驗小組[12]首先提出，ADSC可用于DCP的治療，然而其總體有效率在40%～60%之間。該研究指出，ADSC在體內(nèi)除了部分分化為平滑肌細胞外，主要較多地分泌VEGF促進血管新生，抑制血管組織的凋亡，保存膀胱組織血管網(wǎng)的完整性，而對神經(jīng)再生的作用未作深入研究。多個研究發(fā)現(xiàn)，ADSC雖然可以大量分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子(包括VEGF、肝細胞生長因子等)促進背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元突觸的萌發(fā)，然而其NGF的分泌水平較一般神經(jīng)支持細胞(雪旺細胞)未有顯著提高[38]。這可能與ADSC對DCP的治療有效率相對較低有關(guān)。進一步提高ADSC NGF的表達水平，也許是改善ADSC對DCP治療效果所要解決的關(guān)鍵問題。而NGF的改變在DCP的發(fā)病過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。已有多個研究顯示，DM病人和動物體內(nèi)NGF的表達下降，并且在DCP病變進程中，NGF呈進行性下降趨勢[38]，鑒于NGF在DCP的發(fā)病進程中起了這樣的作用，所以有望發(fā)展成為一個理想的治療靶點。然而，現(xiàn)有的人源性重組NGF(rhNGF)臨床治療效果并不明顯，這可能與rhNGF半衰期較短而導(dǎo)致其生物利用度低有關(guān)[30]。而病毒載體由于存在細胞毒性、無靶向特異性等缺點，導(dǎo)致直接應(yīng)用NGF病毒載體的基因治療存在安全性的問題，限制了其在臨床上的應(yīng)用。近年來，聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]由于具有良好的生物相容性、生物降解性以及安全無毒等優(yōu)點，日益成為制藥和醫(yī)用工程材料的研究熱點。由于PLGA具有降解速度可控的特點，常作為蛋白質(zhì)、酶類藥物的緩釋載體應(yīng)用于臨床治療。因此，結(jié)合PLGA微粒控釋的特點，將NGF包裹入PLGA微粒將提高NGF的生物利用度和療效持久性。將NGF/PLGA緩釋微粒與ADSC對DCP進行聯(lián)合治療，可以彌補其單一治療的缺陷，有望成為DCP治療的新途徑。

DCP的患者正逐漸被重視，但是缺乏經(jīng)過驗證的、標準化的診斷標準，其確切的發(fā)病率及發(fā)病機制也有待進一步研究。雖然其治療發(fā)生了巨大變化，并涌現(xiàn)出了新的治療方法，但治療效果均不甚理想，所以對DCP的治療還需不斷進行探索。

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2015-04-14

2015-05-07

江蘇省六大人才高峰項目(WSN-005)；南京市衛(wèi)生局杰出青年基金資助項目(JQX12004)

吉鑫(1989-)，男，江蘇如皋人，在讀碩士研究生。E-mail:jixin0908@126.com

李笑弓 E-mail：lxg6691@126.com

吉鑫，楊榮，李笑弓，等.糖尿病性膀胱病的研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：802-806．

R587.2

A

1671-6264(2015)05-0802-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.027