醫院藥物臨床試驗中實施GCP的細化管理

谷祥富，朱曉麗，王學昌

（1.大理學院附屬醫院，云南大理 671000；2.大理學院昆明附屬醫院，昆明 650011）

藥物臨床試驗是醫院科研管理工作的重要組成部分〔1〕。在新藥研發過程中，臨床試驗是新藥上市前必經的關鍵環節，同時也是藥品監督管理部門進行新藥審批和批準上市的重要依據，其目的是評價藥物的安全性和有效性，以證實和揭示試驗藥物的作用和不良反應等〔2-3〕。《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）是國家藥品監督管理部門制訂的臨床試驗全過程的標準，是對藥物臨床試驗進行管理和規范的基本要求〔4-6〕，但在實際的醫院藥物臨床試驗中，GCP 涉及的方案設計、實施、監查、稽查、記錄、總結和報告等方面尚需進一步具體和細化，使藥物臨床試驗的質量管理具有更強的可操作性、科學性、可靠性，現總結歸納如下。

1 臨床試驗前的細化管理

1.1 新藥臨床試驗的資質國內各類新藥進行臨床試驗均應有國家食品藥品監督管理局的藥物臨床研究批件；國外已上市、在我國申請進口許可證的藥物應有國家食品藥品監督管理局藥物臨床研究批件；進行臨床試驗的國內外新藥均需具有合法的、獲得承認的藥品檢驗報告和相應資質；上市后再評價藥物的臨床驗證，申辦者必須具有批準生產文件或批準進口文件（進口報關單）；由專業組試驗負責人召開項目啟動會議，確定主要研究者及參加人員，主要研究者根據申辦者提供的臨床前及相關的臨床資料，參閱有關文獻設計方案，或參考申辦者提供的方案進行修改，經專家審批、修改定稿后雙方簽字、確認，訂立合同后方可執行〔7〕。

1.2 倫理委員會所需的資料新藥在臨床試驗前需經倫理委員會批準，會前需準備下列資料:藥物臨床研究批件，藥檢部門質檢報告；藥品生產企業資質證明（營業執照、生產許可證、GMP證書），分包方資質證明；臨床前資料：藥學、藥理、毒理、藥劑、藥代等（即研究者手冊）；國內外臨床資料；試驗藥物背景材料的綜述，突出該藥安全性方面的內容；研究計劃及研究方案；病例報告表；知情同意書樣稿；倫理委員會簽署是否同意臨床試驗的意見。經倫理委員會批準后，方可進行臨床試驗，如意見為修改后同意，應根據審批意見修改，再次報送倫理委員會審批。

1.3 試驗協議書內容專業組和申辦方（研制單位）簽署協議書（合同）內容包括：申辦者提供新藥臨床前資料、臨床資料、供參考的試驗方案、新藥檢定報告、供試驗的足夠數量的藥物、試驗經費及承擔試驗藥物本身所致嚴重不良反應的責任；專業組由試驗負責人會同申辦方共同進行試驗方案設計（雙方簽字）、承擔試驗的例數、試驗流程、隨行標準操作規程、不良反應處理，及時完成試驗和寫出符合標準的總結報告。

2 臨床試驗運行時的細化管理

2.1 試驗前

2.1.1 先期意向 申辦方提出試驗意向，實驗組負責人根據課題安排情況與申辦方達成書面或口頭協議，根據提供的初始資料，確定是否安排接題，并盡快告之試驗負責人簽訂正式合同，報辦公室備案〔8〕。

2.1.2 資質審查和資料審查 試驗前需要從申辦方獲得SFDA 藥物臨床試驗批文、藥品生產企業證照（生產許可證、GMP證書、營業執照）、藥品檢驗報告單（試驗藥物：受試制劑和參比制劑）、制劑生產工藝資料、臨床前和臨床試驗資料、藥物的理化性質資料、研究者手冊、藥物說明書、進口藥品（藥品報關單、進口許可證）。由辦公室統一驗收、登記、編目，存入專門的檔案，集中存放。

2.1.3 試驗方案的制定 試驗負責人根據申辦方提供的資料和查閱資料，會同有關專家（臨床、統計學、臨床藥理等）和申辦方共同編制試驗方案；方案的制定必須依據臨床前動物和相關臨床研究資料按照操作規程謹慎制定。試驗方案除確定受試者納入、排除、退出試驗標準、試驗劑量、給藥途徑、療程、觀察主要指標/次要指標、病例報告表（CRF）設計、藥物不良反應記錄、監查員的確定、統計分析方法的采用。

2.1.4 倫理學審批 全部資料包括：試驗方案、CRF 表、知情同意書樣稿、試驗協議書提交倫理委員會審批，試驗負責人和申辦方在倫理委員會上陳述。如果審批通過，可以考慮進入試驗階段；未批準應按照提出意見重新修改試驗方案，再次提交。

2.1.5 合同簽訂與備案 試驗負責人根據試驗藥物的全部情況，仔細核算試驗成本后，與申辦方簽訂試驗合同。（由機構法人簽字，試驗負責人簽字），并加蓋機構和申辦者公章，在科教處，財務科備案，一式四份，兩份交申辦者保存。

2.1.6 啟動會 召開啟動會，確定試驗人員，進行分工，試驗人員必須參加SFDA 組織的GCP 培訓和技術培訓并獲得過研究資格；必須了解GCP，掌握試驗流程，試驗人員包括：監護醫師、護士、試驗責任人、統計人員、質量監督員、其他人員。

2.1.7 試驗前培訓 GCP培訓和技術培訓、嚴重不良事件（SAE）、應急方案復習、CRF表填寫要求以及和藥物試驗有關的技術培訓。

2.1.8 知情同意 征集試驗志愿者，在征集志愿者時，需要對受試者進行知情同意，知情同意的內容包括：試驗的合法性、藥物合法性、試驗的目的、臨床前及臨床試驗數據，藥理、毒理、致畸、致癌作用、一般和嚴重藥物不良反應，體檢項目、試驗安排、試驗過程、受試者的權利和義務。退出試驗不會影響對其監護及后期治療。知情同意實行兩輪制，避免遺漏。

2.1.9 試驗準備和試驗補償 試驗準備包括藥物的保存和發放計劃制定，以及各種試驗記錄準備。試驗補償包括經濟補償和試驗經濟擔保等。

2.1.10 體檢確定受試者 根據實驗藥物的不同確定不同的檢驗項目，但是基本檢驗項目包括：身高、體重、心電圖、胸透、體格檢查、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血壓、心率等，由監護醫師了解受試者的既往史、用藥史、過敏史、家族史、近期服藥情況等。

2.1.11 監護準備 監護場所的確立、監護護士準備監護儀器、設備、藥物、采血材料（一次性物品）、試管編號、無菌消毒、被服更換，CRF表等表單。

2.2 試驗中

2.2.1 試驗記錄 監護醫師、護士認真按照試驗方案進行試驗，包括藥物發放、按時采集生物樣品、對受試者安全的全面監護、在CRF表和原始記錄上準確、及時、完整、正確記錄。

2.2.2 試驗監查 試驗負責人與申辦方監查員保持聯系，保證整個實驗過程接受監查。

2.2.3 藥物不良反應 藥物不良反應和SAE 應及時記錄處理、報告、評價。

2.2.4 樣本采集 生物樣本按照試驗方案采集，符合SFDA技術指導原則和試驗室通用能力的要求。

2.3 試驗結束

2.3.1 結果分析 受試者試驗數據及其解釋；安全性試驗的結論、不良反應的評估、建議的給藥方案。

2.3.2 臨床試驗數據 統計學處理和試驗結論。

2.3.3 資料歸檔 專業組長負責藥物臨床試驗項目總結，經審核后簽發，加蓋公章后交申辦單位，然后召開由申辦者及專業組參加的總結會，討論修改及審定后送國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，必要時做好幻燈、投影片等準備會上答辯；藥物臨床試驗結束后，按照相關指導原則規定的項目格式、順序整理所有資料，及時歸檔；制定臨床試驗收費標準及財務管理條例，按規定的比例分配費用；臨床試驗的全部資料，不得對第三方公開，藥物未批準正式上市前，不得發表有關論文。

3 臨床試驗資料記錄和數據核查的細化管理

3.1 記錄所有記錄都應該有登記，形成的資料應有登記和本人簽名，不得由他人代簽，記錄日期應采用年、月、日和具體時間。所有記錄均采用黑色或蘭色簽字筆，不得使用鉛筆。所有臨床試驗數據，實驗資料均應直接記在專用的實驗記錄本上或轉抄于CRF表中，不得將實驗內容隨意記在散紙上。

3.2 病例報告表受試者的選擇，人口學特征，隨機數字分組表、受試者拼音縮寫、采血時間、服藥記錄、體檢表、化驗室報告，實驗方案等全部操作均應該認真記錄在專用登記本上。按照試驗計劃，給藥后仔細觀察臨床反應和體檢指標，并詳細記錄，客觀描述自覺癥狀。每位受試者在試驗中的有關資料均應記錄于預先按試驗要求而設計的病例報告表中。

3.3 記錄修改研究者應確保將臨床試驗中任何觀察與發現及時、正確而完整地記錄于病例報告表上。根據事先設定的觀測時間進行觀查和記錄，注意及時性和準確性。不允許采用試驗結束后一次填寫的方法。病例報告表作為轉抄的原始記錄，一般不得更改，若需改正，宜在需修改處打上“=”號表示刪去，在其旁邊空白處填上修改后的內容，并簽上修改者姓名與日期，必要時還需說明更改理由。

3.4 隨訪受試者的隨訪，由醫師負責收集檢驗報告，一并粘貼在體檢表中的“粘貼頁”作為試驗的文件保存備查；未入選的受試者的體檢資料亦不得隨意丟棄，應作為實驗資料妥善保存。入選后未按研究方案完成試驗的受試者作為脫落病例處理，需說明脫落的原因并記錄在案，用于分析研究的質量。脫落病例的數目一般不宜超過20%；超過20%則意味著試驗不成功。

3.5 質量控制監查員可在試驗的前、中、后期訪視試驗地點和研究者，確認病例報告表中所有的記錄及時、準確和完整；指導填寫CRF表，對出現的錯誤或遺漏加以改正。必要時對某項指標可同時由多個研究者進行判斷（加以記錄），以提高判斷的正確性。

3.6 臨床試驗數據核查臨床試驗數據包括臨床觀察數據、臨床檢驗數據。數據必須經過嚴格復核、審核程序后準予匯總，數據必須真實、完整、準確；臨床檢驗數據經監護醫師和申辦方監查員共同核查，核查項目包括：姓名、性別、身高、體重、民族、檢驗數據，正常值范圍，計量單位，語言規范性，描述的客觀性，數據準確性合理性；如發現個別數據超出正常范圍，但是可以接受，核查者應詢問有關記錄人作出合理解釋，并詢問有關方面有關因素；如果允許，重新檢查，可以立即補充（血壓、血、尿常規個別項目）。如果是明顯的錯誤，應征得記錄人和實驗負責人的同意再填補、更改記錄。復核數據時應由兩人進行，一人報數據，一人輸入電腦；特別在統計學處理時，兩人應嚴格核對。項目負責人應審核全部的試驗數據，審核無誤后交授權簽字人簽字蓋章。

4 臨床試驗文件管理制度的細化管理

4.1 資料準備在試驗前，應備齊完整資料一套交機構保存（倫理委員會討論資料），一份留專業組備查（國內外相關資料、設計方案等）〔9-10〕。

4.2 試驗記錄試驗過程中所做的試驗記錄按要求填寫在設計的報告表和原始記錄本中，研究者應保證記錄的數據客觀、及時、準確、可靠。記錄者、核對者應簽名。原始記錄不得隨意更改，可采用附加說明理由的方法并注明記錄者和日期。實驗室原始數據應保持其可溯源性，應將原始報告粘貼在報告表上。復制原始記錄時亦不得對原始數據進行更改，加蓋“與原件相符”印章。數據不應隨手記錄在其它載體上（廢紙、日歷、信封等），如有記載，應在第一時間如實轉抄，轉抄時須有復核過程和記錄〔9-10〕。

4.3 資料保存研究者應妥善保存好原始病例報告表和各種分析數據資料，管理好有關研究資料，以防丟失和泄密；并備申辦方監察員和SFDA 有關人員檢查。試驗中產生的數據資料應及時放入專用的文件盒中，文件盒上應用明確的項目標示。實驗數據未經允許不得泄露于他人。因某種原因需要轉抄原始數據，應由兩人核查，避免抄漏、抄錯〔9-10〕。

4.4 資料歸檔實驗結束將全部實驗資料整理歸檔，裝訂封面，編好頁碼后，交專業組負責人核查。經核對無誤后，登記存檔〔9-10〕。

5 臨床試驗室安全和環保制度的細化管理

5.1 安全管理一切試驗必須嚴格遵守操作規程，試驗進行過程中不得隨便離開，遇事要離開時，要委托他人照管。室內電源、電線布置要符合安全要求，科室人員一律不準擅自改動供電線路，各試驗室應配置合適的滅火器，防止失火〔11〕。

5.2 安全制度建立內務衛生值日制度，上班打掃，下班整理。試驗室建立安全員制度，定期對試驗室進行安全檢查。員工離開試驗室時應檢查門窗、水電氣，不使用的電器應關閉電閘〔11〕。

5.3 藥品安全藥品、試劑應有標簽，存放整齊，劇毒藥品及貴重標樣應由專人妥善保管〔11〕。

5.4 資料安全管理注意妥善保管試驗數據的相關資料，不得亂放，試驗完成后必須及時總結，試驗數據及申辦方提供的材料應注意保密〔11〕。

5.5 試劑安全管理試驗過程中用過的特殊廢棄試劑、有毒試劑，按有關規定處理，不得隨意倒入一般下水道。使用過的一次性注射器、輸液器裝入專用黃色塑料袋中，使用過的注射針頭裝入專用黃色利器盒內，一次性塑料試管及廢棄生物樣品用專用黃色塑料袋裝好，均由專人回收，集中銷毀〔11〕。

6 醫院藥物臨床試驗管理的主要問題及其對策

6.1 問題1目前醫院臨床試驗管理辦公室人員大多數不是藥學專業出身，對于藥物試驗的具體工作也不甚了解，GCP 相關知識掌握不夠，機構辦公室人員知識欠缺GCP，但是不能準確解答，更難以提出應對措施，另外醫院也沒有定期組織培訓。

6.2 問題2機構對藥物的管理欠規范，主要表現為出庫、入庫登記不完善，藥品使用記錄不規范、使用記錄不完全，藥品的保管、發放缺乏相應的記錄，無法準確追溯藥品的去向以及現有存量，試驗剩余的藥物由各科室自行保存，而非退回申辦者或者銷毀。

6.3 相應對策首先必須從領導層面上加強重視，在政策、制度、人員、場地、經費等方面給予支持，醫院可以為試驗項目較多的專業配備專職管理人員，例如藥品管理人員、實驗記錄人員等，可以適當借鑒其他醫院經驗，定期舉行專家講座及知識培訓，為新晉專業組解答難題，也為醫院臨床試驗管理培養專業人員。另外，醫院臨床試驗機構需規范試驗藥物的管理，改善藥物儲存條件，開辟單獨空間放置試驗藥物。此外醫院應在節假日選擇性開放試驗藥房，方便實驗組取藥。

7 結語

藥品的安全、有效關乎人民的生命健康〔12〕，保證試驗質量是藥物臨床試驗工作的核心，高質量的臨床試驗源于規范的管理，而規范管理源于對GCP的具體實施。醫院藥物臨床試驗中實施GCP 的細化管理是提高藥物臨床研究質量及保護受試者安全權益的關鍵。

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