肺泡蛋白沉積癥6例臨床分析

聶凡剛，蘇 萍，楊玉雪，楊文杰

（大理學院保山非直屬附屬醫(yī)院，云南保山 678000）

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種以肺泡內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質(zhì)為特點的肺部彌漫性疾病。因該病病因未明，發(fā)病率低，基層臨床醫(yī)生對本病認識不足，缺乏經(jīng)驗，故導致很多患者診斷時間過長或誤診。隨著檢測手段的進步，氣管鏡的逐漸開展，胸部高分辨CT（HRCT）檢查的應(yīng)用，近年來PAP 的診斷率逐年增加，但仍存在誤診誤治。為提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少誤診誤治，我們總結(jié)了我院2005 年1 月至 2014 年 1 月收治 6 例 PAP 患者的臨床資料，分析誤診誤治原因。報告如下。

1 對象與方法

1.1 入選對象2005 年 1 月至 2014 年 1 月在我院診斷并住院治療的PAP患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床分析 對患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療選擇及隨診情況進行比較分析。

1.2.2 實驗室檢查 檢測血清乳酸脫氫酶（LDH）、血氣分析、血沉及C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.2.3 病理檢查 6 例均行支氣管鏡檢查，完善支氣管灌洗液（BALF）離心沉淀物及經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）過碘酸雪夫（PAS）染色。

1.2.4 影像學檢查 4例行胸部HRCT，2例行常規(guī)胸部CT檢查。

1.2.5 肺功能檢查 4 例行肺通氣功能+彌散功能檢查，2例僅行肺通氣功能檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般情況9年間共收治PAP患者6例。其中男1 例，女5 例，中位患病年齡45 歲（40～62 歲）。5例患者入院前存在誤診，其中3例誤診肺炎，1例誤診肺結(jié)核，1例誤診特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)起病表現(xiàn)為活動后氣促5例，咳嗽4例，伴胸痛2例，發(fā)熱1例。1例患者在行鼻息肉手術(shù)前篩查發(fā)現(xiàn)，尚未出現(xiàn)呼吸道癥狀。

表1 6例PAP患者的臨床表現(xiàn)及誤診情況

2.3 實驗室檢查

2.3.1 血常規(guī)及血沉 入院時5 例白細胞數(shù)正常，1 例白細胞數(shù)稍偏高（10.8×109/L），血紅蛋白5 例升高（160～177.8 g/L），1 例正常。紅細胞4 例升高（5.56～6.04×1012/L），2例正常。血沉4例正常，2例稍增高（15～18 mm/h）。

2.3.2 血氣分析 3例出現(xiàn)I型呼吸衰竭（PaO246.9～53 mmHg）（1 mmHg=0.133 3 kPa），2 例低氧血癥（PaO265～72 mmHg），1例正常。

2.3.3 血清學指標 6 例患者LDH 均有不同程度升高（248～342 u/L），4 例患者CRP 正常，2 例升高（8～10.6 mg/L）。

2.4 病理學檢查6 例患者均行支氣管鏡檢查，5例鏡下未見明顯異常，1例于右肺中葉、雙肺下葉支氣管開口見白色分泌物附著。6例患者肺泡灌洗出渾濁液體，5 例呈典型“牛奶”樣，靜置后有白色沉淀。灌洗液沉淀物離心后PAS染色均為陽性。2例TBLB 肺泡腔內(nèi)見粉染顆粒蛋白性物質(zhì)及針狀裂隙，蛋白樣物質(zhì)PAS染色陽性。見圖1。

圖1 肺組織充血，肺泡腔內(nèi)見紅染顆粒狀物質(zhì)

2.5 肺功能4例患者肺功能檢查提示輕-中度限制性通氣功能障礙并彌散功能下降，1例患者輕度限制性通氣功能障礙，1例輕度混合性通氣功能障礙。

2.6 影像學檢查常規(guī)胸部CT示雙肺彌漫磨玻璃影或?qū)嵶冇?，見圖2。胸部HRCT 示雙肺磨玻璃影，邊緣清晰，病灶與周圍肺組織形成鮮明對照，呈“地圖”樣分布，在磨玻璃影中，小葉間隔增厚，呈“鋪路石”征象。見圖3。

圖2 普通胸部CT雙肺彌漫磨玻璃影，以肺門為中心向外分布，病變范圍與周圍肺組織界限清楚

圖3 胸部HRCT 雙肺磨玻璃影，邊緣清晰，病灶與周圍肺組織分界清楚，呈“地圖”樣分布，在磨玻璃影中，小葉間隔增厚，呈“鋪路石”征象

3 治療及預(yù)后

3.1 治療方案選擇4例患者行經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗，灌洗液使用加溫無菌生理鹽水。每次支氣管肺泡灌洗時，分段灌洗1側(cè)肺，通常先選擇病變嚴重側(cè)。每一肺段分次灌入溫生理鹽水100 mL，可重復多次。全肺灌洗液總量1 500-2 000 mL。其中1例患者雙肺病變重，2 次經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗后呼吸困難癥狀有所減輕，但復查胸部HRCT 雙肺病變無明顯變化，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院行全肺灌洗。1例患者無癥狀，暫未行灌洗治療。1例患者拒絕灌洗自動出院。

3.2 隨診對6 例患者進行隨診，中位隨診時間2年（8 月～5 年）。其中3 例患者咳嗽、活動后氣促減輕，能正常生活。1例患者需家庭氧療，未行灌洗治療的1例患者仍未出現(xiàn)明顯呼吸道癥狀。1例拒絕肺泡灌洗自動出院患者失訪。

4 討論

PAP 是一種病因未明，以肺泡內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質(zhì)為特點的肺部彌漫性疾病，最早于1958年由Rosen 等〔1〕首次報道，是彌漫性肺實質(zhì)性肺疾病（DPLD）的一種特殊類型。其發(fā)病年齡范圍廣，可見各年齡組，但以20～50 歲為多，男性多于女性，男女之比為2：1～4：1 不等。本研究中位發(fā)病年齡45 歲，男女比例1：5，與文獻報告不一致，考慮與樣本數(shù)少有關(guān)。該病發(fā)病率低，癥狀不特異，近年隨著氣管鏡的廣泛開展，臨床檢測手段的進步，目前已引起臨床工作者重視，故診斷率逐漸增加。

PAP病因及發(fā)病機制：PAP病因未明，分為先天性、特發(fā)性、繼發(fā)性3種類型。先天性主要發(fā)生于嬰兒，為常染色體隱性遺傳，與表面活性物質(zhì)B、C（SPB-B、SPB-C）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）受體基因突變有關(guān)〔2〕。特發(fā)性PAP 致病原因不明確，多認為可能與X 染色體缺乏GM-CSF基因有關(guān)〔3〕。Seymour 等〔4〕報道的410 例患者，特發(fā)性PAP占PAP的90%以上。本組研究6例均為特發(fā)性，與文獻報告一致，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性PAP 可能與入選樣本少有關(guān)。繼發(fā)性PAP 常繼發(fā)于：①肺部感染，如星形放線菌，結(jié)核分枝桿菌，奴卡菌，真菌等感染，近年來細胞內(nèi)鳥型分枝桿菌感染有較高發(fā)生率。②血液系統(tǒng)惡性腫瘤及其他能改變患者免疫狀態(tài)的疾病，如淋巴瘤、白血病等。③礦物和某些化學物質(zhì)的吸入，如二氧化硅、鋁粉等。

目前以為本病與肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙，肺泡巨噬細胞功能缺陷有關(guān)。GM-CSF能調(diào)節(jié)肺泡巨噬細胞的功能及對肺泡表面活性物質(zhì)的清除。在特發(fā)性PAP 患者血液中檢測出GM-CSF 的中和性抗體，這種抗體與GM-CSF 特異性結(jié)合，阻斷了GM-CSF功能發(fā)揮，導致肺泡巨噬細胞功能改變，使肺泡活性物質(zhì)清除下降，繼而表面活性物質(zhì)在肺泡內(nèi)聚集發(fā)生PAP，因此目前認為特發(fā)性PAP 是一種自身免疫性疾病。

臨床表現(xiàn)：本病臨床表現(xiàn)無特異性。可從無癥狀到不同程度咳嗽、咳痰、呼吸困難，部分可進展為呼吸衰竭。部分可表現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱原因除繼發(fā)感染外，也有文獻報道PAP 出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，Xu 等〔2〕曾報道241例患者中36例出現(xiàn)非感染性發(fā)熱，可能與GM-CSF 的自身抗體損傷中性粒細胞功能有關(guān)?？傊人?、活動后呼吸困難是本病主要表現(xiàn)。查體多無陽性體征，少數(shù)可聞及支氣管肺泡音或濕啰音，肺部浸潤廣泛時可見紫紺，約1/5患者有杵狀指（趾）。經(jīng)分析，6 例患者中，出現(xiàn)咳嗽4 例，呼吸困難 5 例，無癥狀 1 例，杵狀指 2 例，紫紺 5 例，其中1例出現(xiàn)發(fā)熱，但患者血常規(guī)白細胞數(shù)正常，肺泡灌洗液培養(yǎng)無細菌、真菌生長，抗感染無效，故考慮為非感染性發(fā)熱。與文獻報道基本一致。

實驗室及肺功能檢查：該病實驗室資料無特異性，多數(shù)患者血清LDH、CEA明顯升高，與疾病嚴重程度及活動性有關(guān)，接受灌洗治療后下降。但LDH、CEA 升高，對診斷PAP 缺乏特異性。據(jù)文獻報道，大多數(shù)特發(fā)性PAP 血清或BALF GM-CSF 自身抗體升高明顯，對診斷特發(fā)性PAP的敏感性和特異性分別為100%和98%〔5〕。血清或BALF中肺泡表面活性蛋白SP-A及SP-D增高，有助于診斷PAP〔5〕，PAP 患者血沉及CRP 多正常。血氣分析常表現(xiàn)為低氧血癥或呼吸衰竭。肺功能檢查多表現(xiàn)為輕度限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙，該檢查可協(xié)助診斷嚴重程度及治療反應(yīng)。

病理學表現(xiàn)：病理學是診斷PAP的金標準。目前多數(shù)PAP 患者通過支氣管鏡、胸腔鏡、CT 引導下經(jīng)皮穿刺或開胸肺活檢行病理學檢查而診斷PAP。PAP 患者支氣管鏡下多無異常發(fā)現(xiàn)，但支氣管肺泡灌洗呈乳白色牛奶狀或米湯樣液體，靜置后有沉淀，PAS 染色（+），是其典型特點。BALF 沉淀物或肺活檢組織光鏡下肺泡腔內(nèi)見片狀嗜伊紅性顆粒狀蛋白樣物質(zhì)和針狀裂隙，II 型肺泡上皮細胞增生，肺泡巨噬細胞呈現(xiàn)泡沫狀改變，蛋白樣物質(zhì)PAS 染色陽性是病理確診依據(jù)。本研究中，6 例患者都是經(jīng)支氣管鏡檢查確診（BALF+TBLB），其中有1 例患者肺部病變輕，灌洗液渾濁但未呈典型牛奶樣改變，最終取灌洗液沉淀物離心后PAS染色陽性而確診。支氣管鏡檢查痛苦小、安全、患者易耐受，是確診PAP的主要手段。

影像學表現(xiàn)：PAP影像學上有一定特異性，其影像學改變?nèi)Q于肺泡蛋白沉積的分布及程度，主要影像改變?yōu)椋孩俚貓D樣分布：雙肺彌漫分布的斑片狀或大片狀陰影，其病變累及的范圍和分布與與肺段、肺葉的形態(tài)無關(guān)，可為中央型，呈蝶翼樣分布，也可是周圍性，邊緣分布，病變與周圍肺組織分界清楚，部分邊緣有成角現(xiàn)象或呈弧形，呈曲型“地圖樣”分布，是PAP胸部HRCT主要特征之一。本組6例患者胸部CT、HRCT 均可見典型地圖樣分布。這種“地圖樣”分布原因不清，國外學者認為可能由于病變以肺小葉為單位，小葉間隔一定程度上限制了病變的蔓延。俞肖一等〔6〕認為可能與周圍正常肺組織存在一定程度代償性肺氣腫有關(guān)。②鋪路石征：在彌漫性磨玻璃影中小葉間隔增厚形成細線、網(wǎng)格狀影，呈現(xiàn)多角形態(tài)的“碎路石”或“碎石路樣”征象，是本病另一特征之一。其病理基礎(chǔ)為肺泡內(nèi)蛋白質(zhì)類物質(zhì)密度低于間隔軟組織，且肺泡內(nèi)有部分充氣。本組6 例患者中4 例HRCT 表現(xiàn)為典型鋪路石樣改變，2 例患者普通胸CT 此征象不明顯，由此可見該征象的顯示HRCT優(yōu)于普通CT。

誤診分析：本研究中6 例患者轉(zhuǎn)至我院時5 例存在誤診，分析原因由于本病發(fā)病后臨床癥狀多無特異性；基層醫(yī)生對此病認識不足；常規(guī)胸部CT未能提供足夠影像學證據(jù)；部分醫(yī)院尚未開展氣管鏡檢查，故誤診率高。該病可并發(fā)感染，故易誤診感染性疾?。ǚ窝住⒎谓Y(jié)核等），肺水腫或特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）等病。

本組3例患者因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸痛、氣促，其中1例患者并發(fā)熱，胸CT示雙肺彌漫性不規(guī)則磨玻璃影而被誤診為肺炎，但肺炎感染癥狀明顯，血白細胞數(shù)、CRP常增高，血沉增快，經(jīng)抗生素治療后肺部陰影逐漸吸收，而本病的特點是臨床癥狀與肺部影像學常不平行，肺部影像表現(xiàn)較嚴重，而臨床癥狀可不明顯。肺部影像演變緩慢，未行肺泡灌洗治療時，隨診對比觀察常無明顯變化，經(jīng)抗生素治療無效。若能密切結(jié)合臨床及影像學特點，加強隨診，積極開展氣管鏡檢查，有助于提高此病診斷率，避免誤診。

本組另1例患者誤診為IPF，發(fā)病機制肺纖維化涉及到細胞、細胞因子、EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition）等的共同參與〔7〕。雖然IPF患者可出現(xiàn)小葉間隔增厚及磨玻璃影，但IPF 以間質(zhì)纖維化為主，病變多分布于雙肺基底部和周圍肺野（胸膜下），表現(xiàn)為蜂窩狀囊腫，牽拉性支氣管擴張或細支氣管擴張，磨玻璃影少見或缺乏，磨玻璃影與正常肺組織間界限不清。而PAP無明顯纖維化，病變多以肺門為中心向外分布，病變范圍與周圍肺組織界限清楚，肺結(jié)構(gòu)無破壞，肺容積多正常。

治療：PAP 患者中約20%～25%可自行緩解，但多數(shù)患者需要治療。目前對原發(fā)性PAP 主要治療措施為肺泡灌洗，通過溫生理鹽水灌洗清除肺泡內(nèi)沉積的蛋白，改善肺泡換氣功能，從而減輕臨床癥狀。肺泡灌洗可分為全肺灌洗及分段支氣管肺泡灌洗。本研究4例患者選擇經(jīng)支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗，3 例患者癥狀緩解，肺部病變減輕，能恢復正常生活；1例因雙肺病嚴重，經(jīng)支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗后癥狀改善不明顯，復查胸HRCT 肺部病變無減輕，故轉(zhuǎn)上級醫(yī)院全肺灌洗，考慮因分段支氣管灌洗時常伴有咳嗽，灌洗量少，灌洗不徹底有關(guān)。由此可見當患者呼吸困難等癥狀明顯；顯著的運動后低氧血癥或呼吸衰竭時；肺內(nèi)分流率＞10%時需行全肺灌洗，全肺灌洗是治療PAP最常用，最有效、安全的方法〔8-10〕，全肺灌洗后80%的患者獲得明顯緩解，但多數(shù)患者需反復灌洗。對于繼發(fā)性患者還要積極治療基礎(chǔ)病。

GM-CSF 替代治療目前還在進一步研究中，GM-CSF 治療特發(fā)性PAP 總有效率為50%左右。Venkateshiuh等〔11〕報道25例PAP患者使用GM-CSF皮下注射，治療8～12 周后12 例患者臨床癥狀緩解。對確定由于GM-CSF 基因表達缺陷或水平過低的PAP患者，可經(jīng)GM-CSF治療〔12〕。

由此可見，PAP 發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查無特異性，影像學表現(xiàn)多種多樣，基層醫(yī)院醫(yī)生對此病缺乏足夠認識，故易誤診。但若能很好掌握和識別PAP患者特定的影像學特征：病變肺組織與正常肺組織截然分開，地圖樣改變及鋪路石征，影像學表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不平衡，同時結(jié)合血氣分析，肺功能可協(xié)助其診斷，確診（主要手段靠支氣管鏡檢查、BALF及TBLB技術(shù)）需病理學檢查，肺泡灌洗是目前肯定而有效的治療手段?；鶎俞t(yī)院若全肺灌洗條件不成熟，分段支氣管肺泡灌洗亦能獲得滿意效果。所以，PAP 的治療和預(yù)后主要取決于早期診斷的準確性，當懷疑PAP 時，盡早完善支氣管鏡檢查至關(guān)重要。診斷不清楚時，應(yīng)避免盲目使用激素，抗生素及抗結(jié)核藥。

〔1〕Rosen S H，Castleman B，Liebow A A. Pulmonary alvcolar proteinosis〔J〕.N Engl J Med，1958，258（23）：1123-1142.

〔2〕Xu Z H，Jing J Y，Wang H Y，et al.Pulmonary alveolar proteinosis in china:A systematic review of 24 cases〔J〕. Respirology，2009，14（5）:761-766.

〔3〕Martinez-moczygemba M，Doan M L，Elidemir O，et al.Pulmonary alveolar proteinosis caused by deletion of the GM-CSFRalpha gene in the X chromosome pseudoautosomal region I〔J〕.J Exp Med，2008，205（12）:2711-2716.

〔4〕Seymour J F，Presneill J J. Pulmonray alveolar proteinosis progress in the first 44 years〔J〕. AM J Respir crit Care Med，2002，166（2）:215-235.

〔5〕吳靜波，吳宏成，湯耀東，等.肺泡蛋白沉積癥的臨床分析和治療的探討〔J〕，臨床肺科雜志，2008，13（1）：41-44.

〔6〕俞肖一，嚴洪珍.肺泡蛋白沉積癥的CT 表現(xiàn)〔J〕.中華放射學雜志，1997，6（6）：417-418.

〔7〕姜巍，徐國萍.HDAC1.8 在肺泡II 型上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的表達及意義〔J〕.大理學院學報，2013，12（3）：16-19.

〔8〕蔡柏薔，李龍蕓.肺泡蛋白沉積癥.協(xié)和呼吸病學〔M〕.2版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2011：1599-1611.

〔9〕黃慧，陸志偉，徐作軍，等，肺泡蛋白沉積癥繼發(fā)感染九例臨床分析〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2011，50（3）：216-220.

〔10〕陳小波，李時悅，何穎.等.全肺灌洗術(shù)治療肺泡蛋白沉積癥24例〔J〕.廣東醫(yī)學，2009（30）：1105-1107．

〔11〕Venkateshiah S B，Yan T D，Bonfield T L，et al.Anopen-Lobeltrial of granulocyle macrophage Clony stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmorar alveolar proteinosis〔J〕.chest，2006，130（1）:227-237.

〔12〕劉又寧.呼吸內(nèi)科學高級教程〔M〕.北京：化學工業(yè)出版社，2010：337-341.