調節性T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

許伶儲晨

(1合肥市合肥職業技術學院醫學分院 安徽合肥 238000;2合肥市安徽醫科大學附屬巢湖分院普外一科 安徽合肥 238000)

調節性T細胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

許伶1儲晨2

(1合肥市合肥職業技術學院醫學分院 安徽合肥 238000;2合肥市安徽醫科大學附屬巢湖分院普外一科 安徽合肥 238000)

調節性T細胞與腫瘤免疫密切相關，是致免疫治療失敗的主要原因之一。深入了解調節性T細胞與腫瘤免疫、腫瘤免疫治療關系，可為腫瘤治療提供新思路。本次研究從調節性T細胞概述出發，概括近年來關于其腫瘤免疫、腫瘤免疫治療的重要研究成果，并作出展望。

調節性T細胞;腫瘤免疫;腫瘤免疫治療

調節性T細胞(Regulatory T cells，Treg)是指具有免疫調節功能的細胞，具有廣泛的免疫抑制性，在維持機體免疫、預防免疫性疾病之中起到重要作用。大量研究表明，腫瘤的發生、進展以及轉歸于Treg密切相關，惡性腫瘤患者體內Treg水平與腫瘤進展程度、患者預后與生存率呈負相關，Treg一定程度上對腫瘤起到了保護作用［1］。近年來，關于Treg腫瘤免疫以及腫瘤免疫治療逐漸成為研究熱點，有望成為惡性腫瘤新途徑，本次研究就此進行概述。

1.調節性T細胞概述

調節性T細胞即CD4+CD25+T，大量研究證實Treg是維持外周免疫平衡的關鍵。CD4+T細胞廣泛分布于人體，其中外周血以及脾臟約占5%～10%，通過作用于靶細胞調控機體免疫。Treg根據來源以及分化可分為誘導性Treg以及獲得性Treg，前者主要有未成熟T細胞發育而成，后者主要由成熟CD4+CD25+T在外周抗原活免疫或免疫抑制因子刺激下轉化而來。Treg具有免疫無反應性以及免疫抑制功能，可使T細胞對免疫刺激不應答，同時抑制體內外CD4+CD25+T活化。目前Treg在人體中的作用機制主要包括四種途徑：①與細胞直接解除，增強對效應T細胞的抑制;②分泌抑制性細胞因子抑制免疫應答;③結合后間接抑制效應細胞功能，下調免疫應答;④介導免疫抑制效應，致免疫細胞死亡［2］。這四種被發現的Treg作用途徑，部分已經過臨床驗證，甚至已開發出相應的產品上市。

2.調節性T細胞與腫瘤免疫

大量研究證實Treg廣泛聚集與人體各類實體瘤如肺癌、肝癌、胃癌之中，與腫瘤的發生、進展密切相關，對部分實體瘤數量多少、預后也存在顯著印象，實體瘤可能可引起天然免疫反映，能夠抵御免疫抑制作用，這與腫瘤細胞自身即分化于健康細胞有關。目前，被廣泛研究的腫瘤免疫主要為婦科惡性腫瘤如卵巢癌，已取得階段性進展，證實Treg在腫瘤中的聚集可影響腫瘤浸潤程度，腫瘤細胞對Treg具有招募作用，其中巨噬細胞起到關鍵作用。

Treg還與血液惡性腫瘤免疫密切相關，研究證實淋巴瘤患者外周血CD4+CD25+Treg比例普遍升高，抑制腫瘤反應性淋巴細胞增值，使腫瘤細胞具備免疫反應。目前，普遍被認可的觀點是，人體為維持自身成分免疫耐受，致腫瘤細胞免疫，產生免疫抑制作用，這種作用是由腫瘤性質決定的，即腫瘤細胞是由健康細胞分化而來，同源同體［3］。

Treg細胞還與惡性腫瘤轉移密切相關，甚至可能起到關鍵作用。實證研究證實，直腸癌、乳腺癌等浸潤部分Treg水平高于正常組織，Treg水平上升與腫瘤復發密切相關，Treg聚集程度與患者生存期呈負相關，同時分期較晚，伴有腫瘤細胞轉移者Treg水平明顯增高，且局部區域與腫瘤轉移部位相關。Treg水平可作為惡性腫瘤轉歸預測重要指標，Treg可促進腫瘤病灶前炎癥反應，進而誘導腫瘤抗原免疫應答。

3.調節性T細胞與腫瘤免疫治療

目前，已被證實了有效的抗Treg細胞抑制功能主要方法包括清除Treg細胞以及逆轉Treg細胞抑制作用［4］。

(1)逆轉Treg細胞抑制作用：①應用CTLA-4抗體，主要應用于黑色素瘤治療，人體實驗研究證實有效性達到3/14，作用機制可能為阻斷CTLA-4傳導信號，CTLA-4傳導是Treg使腫瘤產生免疫抑制的重要途徑之一，也可能與CTLA-4可干擾T細胞介導有關，這種阻斷干擾具有廣泛性，靶點不易控制，因此易誘發自身免疫性疾病［5］;②糖皮質激素誘導，動物實驗表明，給與抗GITR(腫瘤壞死因子受體家族)治療，可減緩腫瘤增值速度，抑制腫瘤細胞浸潤，同時不會影響T細胞活性，降低自身免疫性疾病發生風險［6］;③通過影響Treg細胞中的TLR8信號發揮作用，研究發現CpG寡脫氧核苷酸可與TLR8結合，從而抑制Treg細胞免疫抑制作用，增強機體抗腫瘤免疫能力，已通過動物實驗。

(2)清除Treg細胞：①以特異性抗體或泥白介素2清除CD25+Treg細胞，但CD25還廣泛存在于其它活化T細胞之中，這種介入治療可能在清除CD25+Treg細胞的同時，清除活化的效應細胞，進而破壞整個免疫應答平衡，帶來嚴重不來后果［7］;②使用Foxp3疫苗，這一種可于胸腺中表達的自身抗體，活化CTL，增強機體抗腫瘤免疫反映;③FasL介導凋亡，對實體瘤內聚集的Treg細胞具有一定的誘導作用，可配合輸注T細胞增強抗腫瘤療效［8］。

4.小結

腫瘤免疫治療是基于惡性腫瘤免疫機制，而提出的一種新的腫瘤療法，相較于傳統的細胞毒性藥物治療，更具有預見性，作用目標明確，對健康細胞殺傷更小，為腫瘤治療開辟了新途徑。筆者相信，隨著相關研究的進一步深入，徹底根治惡性腫瘤將不是夢想。

［1］Woo EY，Chu CS，Goletz TJ，et al.Regulatory CD4+CD25+T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer［J］.Cancer Res，2001，61(12)：4766 -4772.

［2］楊磊，王景文，寧豐，等.非霍奇金淋巴瘤患者外周血血CD4+ CD25high Treg細胞的變化及臨床意義［J］.癌癥進展，2011，9(5)：569-571.

［3］Ohkura N，Sakaguchi S.Rgulatory T cells：roles of T cell receptor for their development and function［J］.Semin Immunopathol，2011，32(2)：95-106.

［4］申衛紅，楊春香，朱嵐，等.癌患者外周血FOXP3的檢測及臨床意義［J］.南京醫科大學學報，2012，32(11)：1559.

［5］王爾兵，王肇炎.惡性黑色素瘤的分子靶向藥物治療研究進展［N］.醫藥導報，2012，31(10)：1333-1334.

［6］Nishioka T，shimizu J，Iida R，et al.CD4+Cn25+roxp3+Tcells and CD4+CD25-FoxP3+T cells in aged mice［J］.J Immunol，2006，(176)：6586.

［7］Liston A，Rudensky AY.Thymic developmentand Peripheralhomeostasis of Regulatory T cells［J］.Curr Opin Immunol，2007，(19)：176.

［8］Akbar AN，Vukmanovic Stejic M，TaamsLS，et al.The dynamic co-evolution ofmemory and regulatoy CD4+T cells in the periphery［J］.Nat Rev Immunol，2007，(23)：7-231.

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1009-6019(2015)01-0073-01

許伶;男;漢族1983-10;合肥市合肥職業技術學院醫學分院;基礎學科;大學本科學位:研究方向;病理學生理學解剖學

作者簡介：儲晨;女;漢族1986-01;合肥市安徽醫科大學附屬巢湖分院;普外一科;大學專科科學位:研究方向;臨床護理學