制藥工藝中的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)

王艷紅

（黑龍江瑞格制藥有限公司，黑龍江慶安152400）

制藥工藝中的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)

王艷紅

（黑龍江瑞格制藥有限公司，黑龍江慶安152400）

制藥工藝中的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)有兩個(gè)主要特征：一是植物細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境下生長(zhǎng)，二是具有很高的重現(xiàn)性。主要合成的物質(zhì)包括生物堿、類固醇、萜類、芳香族化合物在內(nèi)的化合物?；痉譃闊N基化、糖基化、醇和酮的氧化還原反應(yīng)、水解反應(yīng)和環(huán)氧化作用五種類型。具有專一性、高轉(zhuǎn)化率和污染小的特點(diǎn)。

制藥工藝；生物轉(zhuǎn)化技術(shù)；微生物轉(zhuǎn)化

1　生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的概述

1.1生物轉(zhuǎn)化的具體含義

生物轉(zhuǎn)化又名生物催化，指的是利用生物體培養(yǎng)細(xì)胞或器官及細(xì)胞器等對(duì)外源化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而獲得有價(jià)值產(chǎn)物的生理生化反應(yīng)，其本質(zhì)是利用生物體系本身所產(chǎn)生的酶對(duì)外源化合物進(jìn)行酶催化反應(yīng)［1］。生物轉(zhuǎn)化與生物合成存在很大的不同，生物合成的過(guò)程非常復(fù)雜，主要涉及的是將機(jī)體中簡(jiǎn)單的底物、個(gè)體的器官和細(xì)胞進(jìn)行整合。與生物合成不同，生物轉(zhuǎn)化則是將有機(jī)體分解為簡(jiǎn)單的有機(jī)個(gè)體。生物轉(zhuǎn)化的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)化學(xué)反應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)，因?yàn)榉磻?yīng)條件與其他的化學(xué)反應(yīng)相比較，生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件更溫和，選擇性更強(qiáng)，更強(qiáng)的專一性，生成的副產(chǎn)物種類和數(shù)量更少，且對(duì)環(huán)境造成的污染程度小，同時(shí)對(duì)生物轉(zhuǎn)化后的處理過(guò)程較為簡(jiǎn)單。

1.2生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的具體特征

生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的催化劑主要有植物細(xì)胞，與一般的化學(xué)反應(yīng)的催化劑不同，生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的主要特征包括兩個(gè)方面。第一個(gè)特征是植物細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境下生長(zhǎng)，第二個(gè)特征是具有很高的重現(xiàn)性。眾所周知，植物細(xì)胞在條件允許的情況下可以無(wú)限制的生長(zhǎng)，在生長(zhǎng)的過(guò)程中可以產(chǎn)生大量的培養(yǎng)物，進(jìn)而為生物的生長(zhǎng)和繁殖提供充足的養(yǎng)分和原料，進(jìn)而大大縮短了生物的生長(zhǎng)周期，為接下來(lái)的試驗(yàn)提供充足的條件。而植物細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的酶，而這些酶可以被廣泛的應(yīng)用于生物轉(zhuǎn)化中，催化所需的有機(jī)化合物的合成。與這種生物轉(zhuǎn)化技術(shù)相比較，傳統(tǒng)的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)周期更長(zhǎng)和酶的種類更單一。運(yùn)用植物細(xì)胞轉(zhuǎn)化技術(shù)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可以產(chǎn)生獨(dú)特的酶進(jìn)行特殊化合物的合成，大大提高了藥物的先進(jìn)程度和成效。該技術(shù)主要合成的物質(zhì)包括生物堿、類固醇、萜類、芳香族化合物在內(nèi)的化合物。

1.3生物轉(zhuǎn)化的基本分類

生物轉(zhuǎn)化技術(shù)是一種利用酶催化進(jìn)行合成的一類反應(yīng)，因此包含的內(nèi)容多，涉及的面比較廣，其類型更為多樣性。主要包括的類型有羥基化、糖基化、醇和酮的氧化還原反應(yīng)、水解反應(yīng)和環(huán)氧化作用等五種類型［2］。在植物細(xì)胞的培養(yǎng)物對(duì)分子中的不同部位的具有專一性和選擇性，可以對(duì)其進(jìn)行選擇性的氧化外源底物，因?yàn)檫@些植物細(xì)胞培養(yǎng)物具有水解部位和立體特異性羥基碳雙鍵的功能。糖基化反應(yīng)和羥基化相比較，糖基化反應(yīng)對(duì)外源化合物的理化特性和生物活性的改變程度更大。最明顯的特征是可以改變化合物的溶解性，例如將不溶性的化合物轉(zhuǎn)化成水溶性的化合物，而對(duì)溶解度的改變卻很難通過(guò)化學(xué)反應(yīng)或者微生物培養(yǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。醇和酮的轉(zhuǎn)化主要對(duì)選擇性氧化起到更大的作用，而水解反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)更多是體現(xiàn)在可以消除外消旋乙酸鹽的光學(xué)鑒定。環(huán)氧化作用可以對(duì)有些化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。

2　生物轉(zhuǎn)化和藥物開發(fā)的聯(lián)系

新技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的更新速度不斷加快。隨之而來(lái)其他治療外用藥物的缺點(diǎn)也越發(fā)明顯。其中最典型的例子是美國(guó)FDA公布的手性藥物指導(dǎo)原則以及不對(duì)稱合成技術(shù)在該手性藥物制備過(guò)程中起到的關(guān)鍵性作用。而這一技術(shù)的本質(zhì)是化學(xué)合成方法，這無(wú)疑增加了研發(fā)人員對(duì)新藥開發(fā)的難度和研究的成本。因此，如何投資最少而獲得最大利益成為很多研究者研究的主要目的，從而催生了生物催化轉(zhuǎn)化技術(shù)的誕生。而生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的專一性、高轉(zhuǎn)化率和污染小的特點(diǎn)也是該技術(shù)倍受青睞的原因之一。

3　組合生物催化促進(jìn)了新藥研發(fā)

組合生物轉(zhuǎn)化（催化）是一種比化學(xué)合成方法更為簡(jiǎn)單和有效的一種合成方法。主要是利用兩種或者兩種以上的具有特殊轉(zhuǎn)化功能的微生物或酶，對(duì)同一種底物進(jìn)行組合或者轉(zhuǎn)化，最終的目的是得到一種化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性的物質(zhì)。其本質(zhì)是從已知化合物中尋找新型的衍生物。自然界中由于存在多種酶，這正是生物體的結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及產(chǎn)物多樣性的原因。也正是由于酶在適宜的條件下就可以發(fā)揮其作用，從而實(shí)現(xiàn)了在生物體外利用酶合成一些衍生物。而利用生物催化合成化合物的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。第一點(diǎn)，反應(yīng)條件寬泛；第二點(diǎn)，選擇性強(qiáng)，不僅可以對(duì)進(jìn)行區(qū)域選擇也能進(jìn)行立體選擇；第三點(diǎn)，反應(yīng)簡(jiǎn)單，不需要對(duì)反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行特殊的保護(hù)；第四點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化或者一步化重現(xiàn)；第五點(diǎn)，結(jié)構(gòu)變化穩(wěn)定，易于復(fù)雜易變結(jié)構(gòu)的保護(hù)；第六點(diǎn)，活性高時(shí)，大大降低催化劑的用量；第七點(diǎn)，催化劑可循環(huán)利用，減低成本；第八點(diǎn)，易被降解。因?yàn)樯锎呋夹g(shù)的這些優(yōu)點(diǎn)，大大增加了生物催化在藥物制備過(guò)程的應(yīng)用范圍和價(jià)值。

生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在藥物的研制和開發(fā)過(guò)程中起到兩方面的作用。第一方面，合成中間體的作用。在很多藥物的合成過(guò)程中，有些復(fù)雜的有機(jī)合成很難或者根本不能通過(guò)基本的化學(xué)反應(yīng)合成，而如果利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備出藥物關(guān)鍵的中間體，就可以將不能合成的藥物通過(guò)該中間體合成出來(lái)。此外，用化學(xué)的方法來(lái)合成藥物對(duì)反應(yīng)條件要求比較苛刻，同時(shí)反應(yīng)的成本比較高，而在工業(yè)生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。第二方面，對(duì)消旋化合物的生物拆分和轉(zhuǎn)化，使得復(fù)雜的構(gòu)型藥物分子變成單一的藥物分子。雖然對(duì)生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在藥物的制備中的作用有一定的了解，但是由于藥物技術(shù)的發(fā)展關(guān)系到人們的身體健康和生活質(zhì)量，因此生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的開發(fā)和利用需要國(guó)家和政府的正確引導(dǎo)。

［1］邱海龍，陳建偉，李祥.生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用［J］.中國(guó)現(xiàn)代中藥，2012，2（14）：3-7.

［2］朱紅軍，李邦東，李軍.光合細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.中草藥，2014，13（45）：1966-1970.

Techno logy o f biotransform ation pharm aceutical art

WANGYan-hong
（Heilongjiang Reige PharmaceuticalCo.Ltd.，Qing'an 152400，China）

Pharmaceuticalbiotransformation process technology has twomain characteristics:First，plant cells can be grown in a laboratory environment，the second isa high reproducibility.Themain synthetic substances including alkaloids，steroids，terpenes，aromatics compounds.Basically divided alkylation，glycosylation，oxidation ofalcohols and ketones reduction reaction，hydrolysis reaction and epoxidation of five types.Has a specific，small high conversion and pollution.

Pharmaceutical technology；bioconversion technology；microbial transformation

TQ464

A

1674-8646（2015）03-0036-02