沒食子酸衍生化反應研究進展

金 燦, 張雪彥, 熊 凱， 吳國民, 劉貴鋒, 陳 健, 孔振武

(中國林業科學研究院 林產化學工業研究所； 生物質化學利用國家工程實驗室； 國家林業局 林產化學工程重點開放性實驗室； 江蘇省 生物質能源與材料重點實驗室，江蘇 南京 210042)

·綜述評論——生物質化學品·

沒食子酸衍生化反應研究進展

金 燦, 張雪彥, 熊 凱， 吳國民, 劉貴鋒, 陳 健, 孔振武*

(中國林業科學研究院 林產化學工業研究所； 生物質化學利用國家工程實驗室； 國家林業局 林產化學工程重點開放性實驗室； 江蘇省 生物質能源與材料重點實驗室，江蘇 南京 210042)

沒食子酸及其衍生物是一類重要的化工原料，廣泛應用于生物、醫藥、化工等領域。簡單介紹了沒食子酸的分子結構、性質、制備方法及用途，重點討論沒食子酸衍生物的合成及制備方法，包括沒食子酸的還原反應、氧化、胺化、酯化(直接酯化法、保護基酯化法和生物酶催化法)、醚化和聚合反應，進一步展望了沒食子酸衍生物今后發展的方向及研究的重點和難點。

沒食子酸；衍生化；酯化；合成

沒食子酸又名五倍子酸、棓酸，化學名為3,4,5-三羥基苯甲酸，是一種天然多酚類化合物，廣泛存在于何首烏、掌葉大黃、芍藥、石榴、葡萄等中草藥和水果中。沒食子酸是單寧的組成單元之一，單寧在酸、堿、酶的催化下水解生成沒食子酸與多元醇，由此可制備沒食子酸單體及其衍生物。沒食子酸在生物、化工、醫藥等領域具有廣泛的用途[1-3]。生物實驗研究表明沒食子酸具有一定的抗腫瘤生物活性，這種特性與3個毗鄰的酚羥基有關[4]。相關研究還發現沒食子酸對錐蟲有強效殺傷作用[5]；沒食子酸還對肝臟有保護作用，可以抵御有毒化學品誘導的肝臟生理和生化的轉變[6]。沒食子酸與沒食子酸酯分子中有鄰苯三酚結構，可在酶、水分及高pH值時消耗環境中的O2，起到對生物組織的保護作用，可作為食品、生化抗氧劑[7]。電子工業利用沒食子酸中酚羥基與金屬離子絡合的性質來洗滌集成電路板，克服了鄰苯二酚在清洗過程中對電路板產生損害的缺點[8]。沒食子酸還被應用于美容護膚品，茶多酚-沒食子酸酯類化合物具有防曬、祛斑、延緩皮膚衰老等作用。沒食子酸衍生物亦廣泛應用于防腐劑、染料、食品、醫藥等精細化工品，具有重要的研究與開發利用價值[9-10]。由于其優異的功能特性，近年來沒食子酸產品被廣泛應用于工業生產，促進了國內外沒食子酸工業的發展。作者分析了沒食子酸的分子結構特性，重點介紹了沒食子酸衍生物的制備及應用進展。

1 沒食子酸的結構、性質、制備方法及用途

圖1 沒食子酸的分子結構式及單晶結構 Fig.1 Structural formula and single crystal structure of GA molecule

沒食子酸為白色或黃色固體粉末，通常以一水合物形式存在，分子式為C7H6O5·H2O。沒食子酸加熱至100～120 ℃時失去一分子結晶水，加熱至200 ℃以上時，發生脫羧反應，生成焦性沒食子酸(1,2,3-三羥基苯)。沒食子酸可溶于熱水、乙醚、乙醇、丙酮等溶劑，難溶于冷水、氯仿及石油醚。沒食子酸分子結構(圖1)中含有羧基、酚羥基，具有羧酸(弱酸性、脫羧反應)和酚(易被氧化、與三氯化鐵發生顯色反應等)的特性，在堿性環境中容易被氧化，具有較強的還原性，可以通過酚羥基絡合金屬離子、生物堿及蛋白質。

我國是世界上最早發現和生產沒食子酸的國家，歷史可追溯到明代(16世紀)。國外文獻最早記載沒食子酸的提取是1786年，由瑞典化學家舍勒(Carl Scheele)所報道。目前工業生產多以五倍子、塔拉、茶條槭葉等為原料，采用酸法、堿法、生物發酵法和生物酶法等制成沒食子酸單體[11]。常連舉等[12]比較了幾種沒食子酸制備方法的特點：化學法(酸法與堿法)生產周期短，但對設備要求高，且容易造成環境污染；發酵法反應時間最長(大于60 h)；生物酶法的轉化率最高(可達100%)，得率大于90%，工藝過程污染小，但反應時間過長。

2 沒食子酸的衍生化

沒食子酸是重要的化工中間體，由沒食子酸為先導合成的衍生物(如焦性沒食子酸、沒食子酸酯、三羥基苯甲酰胺、三甲氧基苯甲酸等)在抗氧化劑、生物醫藥、精細化工、化妝品等領域有著廣泛的應用。近年來，國內外對沒食子酸衍生物的研究發展較為迅速，沒食子酸衍生物的合成及制備方法不斷改進。總體來講，沒食子酸可發生還原、氧化、胺化、酯化、醚化、聚合等反應。

2.1 還原反應

2.1.1 脫羧反應 沒食子酸含有羧基官能團，在一定條件下可發生還原脫羧反應生成焦性沒食子酸(見式(1))。焦性沒食子酸是一種重要的化工原料，廣泛應用于醫藥合成、染料、熱敏劑、高分子材料助劑、食品及電子產品等領域[13]。

(1)

目前常用的脫羧方法有生物脫羧、高溫脫羧、催化脫羧等。Yoshida等[14]報道了利用檸檬酸桿菌催化沒食子酸脫羧反應的研究，在常溫及弱酸性環境下，該方法可以從20 g沒食子酸原料制得7.2 g焦性沒食子酸。Zeida等[15]報道了成團泛菌T71(Pantoea.agglomeransT71)催化沒食子酸的脫羧反應，該菌種可從300 mmol/L沒食子酸溶液中制得240 mmol/L焦性沒食子酸。Draths等[16]利用葡萄糖制備焦性沒食子酸，研究發現大腸桿菌E.coliRB791serA:aroB/pSK6.234催化沒食子酸脫羧反應的產率可達93%～97%。

目前工業大規模生產焦性沒食子酸的方法多為高溫脫羧、催化脫羧法。沒食子酸在真空(壓力<6 660 Pa)、高溫(180～190 ℃)條件下，可一步實現脫羧生產焦性沒食子酸。王石發等[17]報道了以咪唑為沒食子酸脫羧反應催化劑制備焦性沒食子酸的方法(工藝流程見下圖)，該方法在常壓條件下即可實現沒食子酸的脫羧反應，再經減壓、升溫升華制得焦性沒食子酸。此外，吡啶、硝基苯胺、金屬等也可以作為沒食子酸脫羧制備焦性沒食子酸的催化劑。

2.1.2 烯基化反應 沒食子酸醚與二磷酸酯化合物發生偶聯反應生成烯烴化合物。Combretastain A-4(CA-4)是從南非的一種灌木(Combretumcaffrum)中分離得到的抗腫瘤活性成分[18]，它對多種腫瘤細胞株均有較強的抑制作用(見右圖)。Vanormelingen等[19]利用堿性條件下的Wittig-Horner偶聯反應，在N2環境下，在NaH存在的干燥THF溶液中，從沒食子酸醚制備得到CA-4類似物(見式(2))，產率為32%。

(2)

2.2 氧化反應

沒食子酸含有鄰苯三酚結構，很容易被氧化成醌類化合物，在酶、水以及較高pH值(pH值>3.5)時，氧化反應進行得更快，通過消耗環境中的氧從而起到保護生物組織的作用。因此，沒食子酸及其酯常用作食品、飼料以及油脂等產品的抗氧化劑。

多酚羥基結構在賦予沒食子酸較強的金屬絡合能力的同時，還可將其還原成低價態，常常被用作綠色金屬還原劑[20]。Rao等[21]利用沒食子酸的還原性質在25 ℃下反應12 h將Au3+離子還原為Au粒子，在體系中加入FeCl3，發現體系中無酚式化合物，沒食子酸完全轉變為醌式結構(見式(3))。Martinez-Castanon等[22]以沒食子酸為還原劑，在pH值11.0的堿性環境下還原Ag+制得不同尺寸的Ag納米粒子。

(3)

2.3 胺化反應

羧基可與伯胺化合物反應生成酰胺官能團，利用這一特點可以合成多種沒食子酸酰胺化合物。Pasanphan等[23]報道了水相中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺(EDC)與N-羥基丁二酰亞胺(NHC)存在下沒食子酸與含有氨基的殼聚糖的酰胺化反應(見式(4))，元素分析實驗表明該共聚物的接枝率大于15%。Liu等[24]利用抗壞血酸/過氧化氫作為自由基引發劑合成沒食子酸-殼聚糖聚合物(GA-g-Chitosan)。5 g/L殼聚糖和16 g/L 沒食子酸在2 g/L抗壞血酸與0.2 mol/L H2O2存在下反應12 h，可以得到最大接枝率為128.3 mg沒食子酸/殼聚糖比例的聚合物。

(4)

Ye等[25]利用乙酸酐保護酚羥基，在氯化亞砜存在下與伯胺反應生成酰胺鍵，最后在堿性條件下去保護，得到沒食子酸酰胺化合物(見式(5))。該類化合物可通過酚羥基絡合作用高效吸附Al3+離子。

(5)

氧化沒食子酸含有醌羰基單元，可以與伯胺反應生成希夫堿(Schiff base)型胺基化合物。Yang等[26]在堿性條件下將部分氧化的沒食子酸與伯胺表面涂層的材料反應，12 h后制得表面含沒食子酸-希夫堿結構的共聚材料(見式(6))，該方法使得沒食子酸-希夫堿共聚材料在生物材料應用領域具有潛在應用前景。

(6)

2.4 酯化反應

沒食子酸酯比沒食子酸具有更優異的脂溶性，而且還具有較強的還原性，是一類重要的綠色抗氧化劑，如沒食子酸丙酯(PG)是世界衛生組織批準使用的優良油脂抗氧化劑，已被廣泛應用于食品、藥品、化妝品等領域[27]。此外，沒食子酸酯如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、沒食子酸丙酯等還具有抗血小板凝聚、抗菌消毒、抵御心腦血管疾病等藥理活性[28]。

常用的沒食子酸酯化方法包括直接酯化、保護酚羥基-后酯化、生物酶催化等。

2.4.1 直接酯化法 在酸性條件下(濃H2SO4、濃HCl)，烷基醇與沒食子酸可直接酯化一步合成沒食子酸酯。Shioe[29]以濃H2SO4為催化劑，在較低溫度(0 ℃至室溫)、正丁醇/乙酸正丁酯混合溶劑中沒食子酸與正丁醇直接酯化反應，重結晶得到沒食子酸丁酯，產率為38%(見式(7))。沒食子酸高級酯的合成通常以苯、甲苯、THF等作為溶劑，高溫回流，除掉反應中生成的水，促進反應進行；另外，在體系中添加吸水劑(如無水硫酸鈉、分子篩等)也是常用的除水方法。

(7)

傳統濃酸催化方法的產率較低，成本較高，對設備腐蝕性大，并且污染環境。近年來，人們多用敷酸載體(離子交換樹脂、沸石、雜多酸等)替代傳統濃酸，這類催化劑不僅具有較強的酸性，還可以一定程度吸附生成的水，利于反應進行[30]。楊高文等[31]利用酸性陽離子交換樹脂作催化劑，以沒食子酸和丙醇為原料直接合成沒食子酸丙酯，收率可達80%以上。黃莉等[32]以活性炭為載體負載磷酸雜多酸催化合成沒食子酸甲酯，收率可達90.1%，催化劑還可回收多次重復使用。宋勝梅等[33]以磁性納米固體超強酸SO42-/TiO2為催化劑合成沒食子酸丙酯，收率可達84.3%。離子液體是理想的綠色反應介質和有機催化劑。Zhang等[34]利用HSO4-的Br?nsted酸性離子液體為反應介質和催化劑制備沒食子酸丙酯，95～105 ℃下反應5 h，酯化產率可達89.8%。該方法無需有機溶劑，是一種環境友好、高效安全的綠色合成方法。此外，超聲波法和微波催化法也是直接制備沒食子酸酯的常用手段[35]。

2.4.2 保護酚羥基-后酯化法 沒食子酸衍生化中大量的反應涉及到對酚羥基的保護或對被保護的酚羥基進行去保護的工作。酚羥基的常用保護方法為醚化和酯化，最終通過還原或水解等方法去除保護基。常用的醚化和酯化保護基有甲基醚、芐基醚、烷基酯等。

Vrba等[36]利用甲基甲醚基團(MOM)保護沒食子酸酚羥基，在二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)存在下與槲皮素衍生物反應制備沒食子酸-槲皮素酯，最后在酸性條件下回流去除MOM基團。Dufour等[37]先將沒食子酸全芐基化，再水解得到三芐基沒食子酸，對羧基進行衍生化反應后，再在Pd/C存在下通入H2還原去除芐基保護。Nomura等[38]先將沒食子酸用醋酸酐保護，再對羧基進行酰氯化反應制得三乙酯基苯甲酰氯，通過與杯[4]芳烴下端酚羥基反應制得三乙酯基苯甲酸-杯[4]芳烴酯，最后用水合肼還原去除保護基(見式(8))。一般來說，酚羥基保護-后酯化法多通過具有活性酰氯結構的苯基酰氯為反應中間體，與活性較差的醇羥基反應制備沒食子酸酯。

(8)

2.4.3 生物酶催化法 酶科學的研究和發展提供了利用生物途徑合成沒食子酸酯的方法[39]。Weetal等[40]用堿處理過的多孔硅膠固載單寧酶催化單寧酸直接合成沒食子酸丙酯和沒食子酸戊酯，168 h后酯化率分別為41.4%和78.0%。Sharma等[41]在正丙醇溶液中利用單寧酶催化單寧酸直接制備沒食子酸丙酯，調節pH值，最高轉化率可達87%。

以單寧酶為催化劑制備沒食子酸酯的方法受產率、產品品種等限制，發展較慢。近年來，反膠束酶體系成為最受關注的有機相催化體系之一[42]。王征等[43]在反膠束體系中利用單寧酶催化合成沒食子酸丙酯、沒食子酸丁酯和沒食子酸戊酯，沒食子酸轉化率分別可達87.4%、90.3%和92.5%。此外，Nie等[44]利用生物印跡技術在無水介質中制備沒食子酸丙酯，pH值為5.0、溫度40 ℃下達到最適活性。動力學和熱力學性質實驗證明生物印記技術可提高酯交換過程中單寧酶的催化能力，這可能與印記技術提高了單寧酶對底物的親和力及熱穩定性有關。Goncalves等[45]報道了由曲霉產生的胞外單寧酶通過DEAE-瓊脂糖凝膠、Q-瓊脂糖凝膠、乙醛酰基-瓊脂糖凝膠和氨基-瓊脂糖凝膠固載催化制備沒食子酸丙酯的研究，Q-瓊脂糖凝膠催化反應后回收率為88%。可以相信，以反膠束酶體系、生物印跡、生物酶固載等為代表的新型生物工程技術將極大推動沒食子酸酯制備工業的發展。

2.5 醚化反應

沒食子酸苯環上的三連酚羥基具有較高的反應活性，可與硫酸二烷基酯[46]、鹵代烴[47]、對甲苯磺酰酯[48]等在堿性條件下發生醚化反應，生成的3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,4,5-三芐基苯甲酸等醚化產物是合成抗菌、抗心血管病、抗癌等藥物的重要中間體。此外，較長烷基鏈的沒食子酸醚如3,4,5-三十二烷基苯甲酸、3,4,5-三十四烷基苯甲酸等是構筑超分子自組裝的常用模塊單元，被應用于超分子凝膠、液晶樹狀大分子等領域研究[49]。

沒食子酸醚是制備生物質基高分子材料的重要原料。Aouf等[50]報道了沒食子酸環氧化反應的研究(見式(9))，沒食子酸先與溴丙烯反應生成四烯丙基沒食子酸衍生物(產率達80%)，再與有機過氧酸反應制備環氧基沒食子酸衍生物(產率77%)，可作為制備生物質基環氧樹脂的前體化合物[51]。Aouf等[52]報道了沒食子酸一步法合成全環氧化化合物的研究：沒食子酸單體在環氧氯丙烷溶液中加入芐基三乙基氯化銨，充分混合后加入NaOH溶液攪拌反應，經萃取、柱層析處理后得到全環氧基沒食子酸化合物。

(9)

如何制備空間選擇性醚化產物是沒食子酸衍生化的研究熱點之一。Tamiaki等[53]研究了沒食子酸甲酯的空間選擇性醚化的方法：以硫酸二甲酯為甲基化試劑在堿性溶液中反應，經柱層析分離后可得4-、5-位單甲基醚化沒食子酸衍生物(見式(10))。此外，Alam等[54]還報道了單、雙和全沒食子酸醚化合物的合成方法，利用該類化合物可合成具有抗肝炎、抗腫瘤、抗艾滋病等功效的DDB類藥物。Florence等[55]研究了沒食子酸與醋酸鋅、二氧化硒反應制備3-羥基-4,5-二醚苯甲酸金屬化合物的方法，該有機金屬化合物具有納米棒狀形貌和強電致發光性質。

(10)

2.6 聚合反應

沒食子酸酚醛樹脂是近年來的研究熱點之一[56]。Can等[57]報道了沒食子酸酚醛樹脂的制備方法(見式(11))：在pH值為8的水溶液中，沒食子酸單體與甲醛于85 ℃反應3 h后，調節溶液pH值至2，可析出沒食子酸酚醛樹脂固體，該樹脂材料可作為Pd2+、Rh3+等重金屬離子的吸附材料。Can等[58]還報道了焦性沒食子酸與甲醛反應合成酚醛樹脂的研究，該樹脂具有納米尺寸形貌，可用于Rh3+離子的吸附與回收。

(11)

3 結 語

沒食子酸含有較多反應活性位點，其衍生物的合成與制備工藝不斷更新，衍生物產品鏈不斷延伸，在生物、醫藥、化工等領域具有廣泛的應用。沒食子酸衍生物今后的研究將在綠色生物質基材料、靶點藥物、功能型超分子材料等高附加值產品應用領域更加深入。如何空間選擇性、專一性、快速高效、原子經濟性地制備沒食子酸衍生物仍是未來研究的重點和難點。

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Progress in Preparation and Utilization of Gallic Acid Derivatives

JIN Can, ZHANG Xue-yan, XIONG Kai, WU Guo-min, LIU Gui-feng, CHEN Jian, KONG Zhen-wu

Gallic acid and its derivatives are important chemical materials and applied in the regions of biology,medicine,and chemical industry etc.This review briefly discussed the molecule structure,properties,preparation and application of gallic acid,and emphatically highlighted the synthetic methods (including reduction reaction,oxidation reaction,amination reaction,esterification reaction,etherification reaction and polymerization reaction) and the developing direction of its derivatives.

gallic acid;derivatization;esterification;synthesis

10.3969/j.issn.1673-5854.2015.04.010

2015-01-19

國家自然科學基金資助項目(31400516)；中國林科院中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金(CAFYBB2014QB043)

金 燦(1983—),男,山東棗莊人，助理研究員,博士，主要從事生物質基材料研究工作

*通訊作者：孔振武(1965—)，男，研究員，博士，博士生導師，研究領域：生物質基材料；E-mail:kongzwlhs@163.com。

TQ35

A

1673-5854(2015)04-0049-08

(Institute of Chemical Industry of Forest Products,CAF; National Engineering Lab.for Biomass Chemical Utilization; Key and Open Lab.of Forest Chemical Engineering,SFA; Key Lab.of Biomass Energy and Material,Jiangsu Province, Nanjing 210042, China)