胎兒期的神經發育

邱香，牛勇

摘要：在個體的各種生理組織發育過程中，神經組織的發育至關重要。本研究按照胎兒期大腦的功能和結構的發育特點將胎兒大腦發育分為神經管形成期、神經細胞大量增殖遷移期和突觸大量形成期三個階段，并詳細介紹了每個階段大腦發育的主要特點和注意事項。了解胎兒期的大腦發育不僅能幫助人們進行更為科學、合理的備孕，也對相關人員進行科學研究或早期教育具有重要的參考價值。

關鍵詞：胎兒期;大腦;神經發育

中圖分類號：R714.51???? 文獻標志碼：A???? 文章編號：1674-9324（2014）41-0085-03

一、引言

倫敦大學學院的發育生物學lewis wolpert教授曾說過：“你一生中最重要的時期，不是出生、結婚或死亡，而是原腸胚時期”（1991），原腸胚時期是胚胎發育早期的一個階段。Wolpert認為如果一個人在發育的早期出了問題，此后就會麻煩不斷。對于人類而言，在所有生理組織發育中最重要的要數神經組織的發育。神經組織由神經細胞和神經膠質細胞組成，是神經系統包括中樞神經系統（腦和脊髓）和外周神經系統的主要構成成分。胎兒期神經發育的重要性主要體現在以下兩點：第一，所有正常成人的日常生活和工作都以健康的高級神經中樞——腦為前提，大腦的任何部位的一點點發育不良或損傷都會給人們的生活帶來巨大的困難;第二，發育中的神經組織很容易受到傷害，在受精卵發育成一個足月的嬰兒的40周內，身體的各部分對外界致畸因子的敏感性各不相同，比如腿對致畸因子的敏感性主要集中在妊娠第4～8周;牙對致畸因子的敏感性主要集中在妊娠第6～16周，這中間中樞神經系統對致畸因子的敏感性跨越時間最長，從妊娠第3周一直延續到出生。與此同樣重要的是，神經發育的早期階段受到營養不良、有毒化學物質以及病毒的影響造成的傷害要比這些不良因素對后面的發育階段的影響所帶來的傷害要大得多。例如缺碘會使成年人甲狀腺功能不足而精神不振，從而導致嬰兒智力發育遲滯;接觸酒精會使成人酒醉，再糟糕一點就是發酒瘋、嘔吐一番。因此，了解胎兒期的大腦發育不僅能幫助人們進行更為科學、合理的備孕，也對相關人員進行科學研究或早期教育具有重要的參考價值。

神經系統具有極其復雜和精密的結構和功能，這決定了它在胚胎發育中將經歷及其精細的構建過程。神經系統的發生發育主要包括神經管的形成，神經細胞的增殖、遷移、分化和髓鞘化，突觸的形成和裁減等。按照神經系統的功能和結構的發育特點，可將胎兒期的神經發育分為神經管形成期、神經細胞大量增殖遷移期和突觸大量形成期三個快速發育階段。

二、神經管形成期

新生命旅程開始于卵子受精和第一次細胞分裂。卵子受精后的第3周，神經板生成，這是最早的神經組織。這時通常也是媽媽發現受孕成功的階段，在確定自己即將成為父母時，胎兒的腦部組織也開始發育。神經板先是卷成神經溝（neuralgroove），溝緣相遇形成神經管。神經板中存在著所謂的胚胎神經干細胞，它是胚胎干細胞的一種，呈柱狀，正是它的不斷增殖并逐漸分化和遷移，才形成了神經系統的各種不同的神經元和某些神經膠質細胞。很長時間以來，人們認為哺乳動物只有胚胎時期和出生后不久才存有神經干細胞，因此在采用細胞移植來修復病損的神經組織時，所用的移植細胞多取自胎兒。但現在，越來越多的研究發現成年哺乳動物中樞神經系統也存在神經干細胞，這就為人類神經系統損傷的修復和神經退行性疾病，如老年癡呆和巴金森氏病的修復提供了更多的可能。

神經管的前后端順利閉合，就會形成胎兒的大腦和脊髓，一般在妊娠第26天左右，神經管前端閉合且體積開始膨大，形成真正意義上的人腦。正常情況下，胚胎第4周末神經管應完全閉合，神經管能否正常形成并閉合在很大程度上取決于先天遺傳因素，但也可能受到環境致畸因子的影響而無法閉合。如果頭側的神經溝沒有閉合，就會形成無腦畸形（anencephaly），無腦畸形胎兒可發育到足月，但出生后存活短暫;如果尾側的神經溝沒有閉合，就會形成脊髓裂（myeloschisis），脊髓裂胎兒的總體情況好于無腦畸形胎兒，但能否存活也要視脊髓裂的程度而定。另外，如果孕婦體內缺少必要的營養物質，例如葉酸，也會導致神經管無法正常閉合。葉酸能維持細胞遺傳基因，調節細胞分裂，合成DNA、RNA，而DNA、RNA是神經管發育不可缺的物質。葉酸缺乏會造成胎兒腦部受損或智障，并出現上文提到的脊椎裂、無腦畸形的病況。鑒于葉酸對胎兒神經系統發育的重要性，我國衛生部從2009年開始實施“增補葉酸預防神經管缺陷”項目，全國準備懷孕的農村婦女可免費增補葉酸。只要在懷孕前3個月～孕早期3個月服用，能將神經管缺陷病癥降低90%左右。前面提到的酒精胎兒綜合征除了影響兒童身體結構的發育，酒精還會干擾細胞復制和神經管中的傳導，在對因患酒精胎兒綜合癥而死亡的嬰兒的大腦進行研究發現，其大腦腦細胞減少，且主要結構也發生了變形。

到妊娠第8周末，閉合的神經管前端初步形成大腦，它與各器官、肌肉和神經系統有了初步的連接，這個時候大腦已有了反應，能指揮某些身體部分做一些簡單的動作，比如踢、彎手臂、彎腳趾、握拳、張口等。

三、神經細胞增殖、遷移期

神經組織的第二個快速發育階段稱為神經細胞大量增殖、遷移期。時間大概為妊娠第9～24周，這是腦細胞分裂增殖的第一個高峰期。在這個階段，神經細胞在神經管位置上大量增殖并且從神經管位置向周邊目標位置移動從而形成大腦的不同區域。在這期間增值速率是驚人的——1分鐘內能夠生成50萬個神經元。妊娠第8～13周被看作是個體一生中大腦發育最快的兩個時間段之一，另一個階段在出生后的第10周～2歲期間。大家都知道成人的腦細胞數量約有1000億個，人一生中利用到的大多數腦細胞就在這個時期形成。到妊娠第19周，大腦組織的主要部分已經形成，具備了可被辨認的大腦結構。美國芝加哥醫學院神經生物學家Lise Eliot把這個階段的大腦發育狀態比作極其不完備的電話設施——好比全球60億人每人占有20部電話，所有的電話都沒有接通。通訊潛力是巨大的，但是這些電話之間的電話線路還沒有聯通。

神經細胞的遷移主要由免疫球蛋白（immunoglobulin）和趨化因子（chemokines）驅動。缺乏這些化學物質將影響神經元的遷移，導致腦體積較小、軸突生長不良、智力發育遲滯;而另一個極端是過量的免疫球蛋白可能與精神分裂癥有關。除了上述兩種化學物質，神經生長因子（nerve grouth factor，NGF）對神經細胞的發育也有重要作用。神經生長因子是一種特殊的復合蛋白，它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用，同時它也能誘導神經元的死亡。那些沒有接收到神經生長因子的軸突會逐漸退化，其胞體最終會走向死亡。有人認為每一個神經元都攜帶了一個“自殺程序”，神經元的軸突如果沒有在一定時間內與恰當的軸突后神經細胞建立聯系，它們就必須開啟一個名為“細胞凋亡（apoptosis）”的過程來殺死自己。細胞凋亡不同于細胞壞死，它不屬于病理過程。在神經發育過程中，總是先產生過量的神經元，然后啟動“細胞凋亡”機制，以保證中樞神經系統能夠準確匹配傳入軸突和突觸后細胞的數目。雖然神經生長因子無法從食材中獲取，但這個時期孕婦需要攝入大量優質蛋白質。研究發現，不管是神經細胞的增值還是體積增大，蛋白質營養均發揮著重要作用。新生兒腦中氨基酸濃度遠高于成人，對保證腦內蛋白質快速合成有著極其重要的作用。反過來講，蛋白質營養不良對細胞增值期的影響是永久性的，因此在這一期間要給孕婦提供足夠富含蛋白質的食物。

在神經細胞的增殖和遷移期間，還伴隨著神經細胞的髓鞘化（myelination），即神經細胞的突起上被一層絕緣的脂質鞘覆蓋。這使神經興奮在沿神經纖維傳導時速度加快，并保證其定向傳導，避免神經傳導間的相互干擾。髓鞘化開始于脊髓，然后是后腦、中腦和前腦。不同的神經纖維髓鞘化不一致。例如聽神經在出生時幾乎所有纖維均含有較多的髓鞘;而視神經僅在眼眶一段有少量髓鞘。不過整體而言，髓鞘化的速度較慢，甚至可以持續數十年，所以我們在6個月～4歲小孩身上經常能看到由發燒、高熱引起的全身抽搐，這在醫學上稱為“高熱驚厥”。這主要是由于嬰幼兒的神經系統發育不完善，大腦皮質的抑制功能差，神經髓鞘未完全形成，一旦受到外界刺激（如高熱等），興奮容易擴散而引起抽搐。

到妊娠第24周末，胎兒大腦中許多神經元都已各就其位，這是胎兒發育中的一個重要里程碑，腦的發育使胎兒有了一些新的行為能力。比如胎兒20周時，聲音就可以使其興奮。當醫生用胎兒鏡對子宮內部進行檢查時，胎兒就會用手遮住眼睛來擋光，這說明此時的胎兒有了視覺。胎兒24周左右就開始能感覺到疼痛了，所以從此以后止痛藥物開始派上用場了。

四、突觸大量形成期

神經組織的第三個快速發育階段是突觸大量形成時期。在妊娠期最后的3個月，已經各就各位的神經元開始分化（differentiates），通過擴展纖維的方式與周圍的神經細胞建立聯系形成突觸結構。突觸是神經細胞與其靶細胞相互通訊的位點。突觸的形成標志著“全球60億人的電話線路”開始接通。突觸形成的過程比較長，一直要延續到胎兒出生后的兩三年。突觸形成的速度非常快，最高速度可達到每秒新生180萬個突觸。

在開始階段，大量的神經元相互之間是隨機地建立聯系，隨后，由于空間有限，不是所有的突觸都能得到進一步的增強或在其基礎上建立新的連接，大腦無情地將最微弱的突觸連接刪除掉。這時，決定哪些突觸該留下哪些突觸該刪除的重要因素是環境刺激。哺乳動物的大腦具有一個特征，即“用進廢退”。受到周圍環境刺激的神經細胞繼續建立起新的突觸，形成更加精細的交流系統，從而能進行更為復雜的腦皮層功能。較少受到刺激的神經細胞很快就會喪失它的連接性纖維，其結局就是萎縮和死亡。這個過程的學術術語是“突觸裁剪”。已有研究發現，在童年和少年時代，大腦每天要喪失200億個突觸。因此，在突觸形成的高峰期，使大腦受到恰如其分的刺激，進行“突觸裁剪”是至關重要的。對于孕婦來說，在這一階段給予胎兒適宜的觸覺刺激、聽覺刺激、視覺刺激和味覺刺激等會促進胎兒日后的觸覺、聽覺、視覺和味覺等感覺能力的發展。有研究發現，孕婦在懷孕期間如果活動太少，日后寶寶出生后，動作協調度會有所影響。

在最后的這3個月里，胎兒對外界環境的反應越來越多了，由于胎兒已占據了整個子宮，逐漸也不怎么移動了。也有人認為，這時的大腦相對成熟，并能夠抑制行動了，這也可能對身體活動的減少產生了影響。

參考文獻：

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基金項目：本研究得到倍優天地教育科技有限公司望京旗艦店的大力配合和支持

作者簡介：邱香（1980-），女，心理學講師，理學博士，研究方向：認知發展與腦機制。