普瑞巴林聯(lián)合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物神經(jīng)妥樂平治療丘腦痛1例并長期觀察

朱明躍 劉元標(biāo) 畢文科 程振軍

普瑞巴林聯(lián)合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物神經(jīng)妥樂平治療丘腦痛1例并長期觀察

朱明躍 劉元標(biāo) 畢文科 程振軍

1 病例資料

患者，女，54歲，高中文化，于2012 年4月3日“突發(fā)頭暈不適1 h”入院，入院后患者昏迷，急診CT示：左側(cè)丘腦出血，出血量約為30 ml，破入左側(cè)側(cè)腦室。給予止血、脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、對癥治療等處理。患者于3 d后蘇醒，并于10 d后到我康復(fù)科接受康復(fù)治療。入康復(fù)科評定示：言語流利、無吞咽障礙；簡明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分18分，記憶力、計算力較差；右半身深淺感覺及復(fù)合感覺均缺失；右側(cè)上肢肌力 1級、右側(cè)下肢肌力2級；Brunnstrom評期示右上肢-右手-右下肢：Ⅰ-Ⅰ-Ⅱ；肌張力改良Ashworth分級示右上肢-右手-右下肢均為0級；生理反射存在，病理征未引出。評定后給予相應(yīng)的物理康復(fù)、作業(yè)訓(xùn)練康復(fù)、中醫(yī)傳統(tǒng)康復(fù)等治療。患者在治療2月后，逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體疼痛麻木感，疼痛感不斷加重。復(fù)查CT并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，患側(cè)肢體肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查無肌肉、神經(jīng)受損表現(xiàn)，結(jié)合病史診斷為丘腦痛。視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評定示9分。給予患者口服普瑞巴林，75 mg/d，服用1周，療效不佳，疼痛感已經(jīng)極大影響患者的康復(fù)訓(xùn)練，VSA評定示10分。查閱文獻決定增加普瑞巴林至150mg/d，同時口服牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂平），每次2片（4.0 U/片），2次/d。聯(lián)合用藥3 d后，患者自覺好轉(zhuǎn)。繼續(xù)聯(lián)合用藥，并于1月、2月、3月進行VSA評分。用藥過程中繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。患者于康復(fù)治療5月后出院，出院評定示MMSE檢查滿分；右半身深淺感覺及復(fù)合感覺均缺失；右側(cè)上肢肌力5級、右側(cè)下肢肌力5級；Brunnstrom評期示右上肢-右手-右下肢：Ⅴ-Ⅴ-Ⅳ；肌張力改良Ashworth分級示右上肢-右手-右下肢均為0級。VSA評定示0分，無肢體疼痛感。患者出院后持續(xù)2年4次的隨訪，VSA評分均為0分。

2 討論

丘腦痛又稱為丘腦疼痛綜合征，是丘腦卒中后的常見癥狀之一，是最典型和最常見的中樞性疼痛（central pain，CP）［1］，通常繼發(fā)于丘腦紋狀體動脈或丘腦膝狀動脈供血區(qū)的丘腦梗死或出血，表現(xiàn)為病灶對側(cè)身體的彌散性、難以忍受的持續(xù)疼痛，疼痛性質(zhì)各種各樣，有燒灼感、麻刺感、冷感和難以描述的痛感，是人類最痛苦的疾病之一，往往并發(fā)卒中后焦慮抑郁，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)治療及生活質(zhì)量。有報道丘腦腦卒中后中樞痛的發(fā)生率為11%（8%～16%）［2］。丘腦痛的發(fā)生機制尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者接受中樞敏化假說，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷必定會導(dǎo)致神經(jīng)解剖、神經(jīng)化學(xué)、神經(jīng)興奮性毒性以及炎性反應(yīng)的改變，所有的這些變化都可能增加神經(jīng)元的興奮性［3］。異常興奮的神經(jīng)元聚集起來引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，從而產(chǎn)生持久的頑固的慢性疼痛。Rinaldi等［4］研究也證實了這一觀點，他們發(fā)現(xiàn)CP病人的對側(cè)丘腦板內(nèi)核團內(nèi)存在著電活動增強的神經(jīng)元。還有學(xué)者認(rèn)為丘腦痛是丘腦部位脫抑制后的表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）能和甘氨酸能抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用減退而導(dǎo)致興奮性傳遞增強或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能重構(gòu)的現(xiàn)象，作用于中樞投射神經(jīng)元的抑制性調(diào)控作用減退可以增強神經(jīng)元的敏感性，這可能是痛敏和異常痛敏的神經(jīng)機制之一［5］。國外有學(xué)者提出丘腦外側(cè)部的卒中可以使丘腦內(nèi)側(cè)部脫抑制從而產(chǎn)生疼痛［6］。也有學(xué)者認(rèn)為丘腦痛是丘腦神經(jīng)元放電模式的改變，而丘腦神經(jīng)元放電模式的改變是由向丘腦神經(jīng)元投射的5-羥色胺能、去甲腎上腺能以及膽堿能神經(jīng)傳入決定的，來自藍斑的去甲腎上腺能傳入和來自背側(cè)中縫核的5-羥色胺能傳入通過丘腦網(wǎng)狀核和中繼核調(diào)節(jié)丘腦的brust樣放電［7］。提示病人腦內(nèi)的神經(jīng)突觸傳遞有可能發(fā)生了變化。

普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的一種類似物，具有親脂性，能通過血腦屏障，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)影響痛覺傳導(dǎo)通路的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效控制疼痛，能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺過敏和痛覺超敏［8］。普瑞巴林控制疼痛的效果也從側(cè)面證實了前2種假設(shè)機制。最近的一項卒中后中樞性疼痛病人的隨機雙對照多中心臨床試驗顯示，盡管普瑞巴林并不能顯著減輕病人的疼痛，但病人的睡眠、焦慮以及臨床總體印象明顯得到改善［9］。考慮卒中后CP包括中樞軀體感覺神經(jīng)從延髓到大腦皮層的任何水平發(fā)生的卒中都有可能造成CP，丘腦卒中引起的丘腦痛發(fā)病率是11%左右，所以該試驗不能完全證明普瑞巴林治療丘腦痛的效果。

神經(jīng)妥樂平（neurotropin）是將牛痘病毒疫苗接種到家兔皮膚，從其免疫、炎性組織中提取精制而成的一種非蛋白小分子生物活性物質(zhì)。由40多種氨基酸、核酸及有機酸組成，可分為4個組團，分別發(fā)揮著不同的藥理作用，有效成分為復(fù)物，主要的藥理作用有4個方面，即神經(jīng)修復(fù)作用、鎮(zhèn)痛作用、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能改善微循環(huán)作用和免疫調(diào)節(jié)作用［10］。神經(jīng)妥樂平可以激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)，增強去甲腎上腺素能（α-2受體）和5-羥色胺能系統(tǒng)對疼痛的下行抑制通路的作用［11］。下行性疼痛抑制系統(tǒng)是重要的疼痛調(diào)節(jié)機構(gòu)，從下丘腦經(jīng)中腦、延髓下行至脊髓后角。神經(jīng)妥樂平抑制激肽釋放酶，從而阻止緩激肽的合成。緩激肽是介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)和疼痛的主要介質(zhì)。神經(jīng)妥樂平聯(lián)合普瑞巴林可以提供更為有效的神經(jīng)性疼痛的緩解，同時可避免普瑞巴林的過度使用帶來的不良反應(yīng)［12］。

本例研究認(rèn)為，普瑞巴林聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療丘腦痛效果明確，疼痛感逐漸緩解，至服藥3月后疼痛感完全消失，患者隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)患者再次有疼痛感，說明該聯(lián)合用藥治療方法對丘腦痛長期療效較好。我們可以認(rèn)為丘腦痛機制是多重的作用。開始服用75 mg的普瑞巴林，患者疼痛沒有明顯改善，反而加重，考慮計量不夠。有研究證實，每日150～600mg的普瑞巴林能安全、有效地治療中、重度的神經(jīng)病理性疼痛［13］。普瑞巴林治療丘腦痛8周的有效率為90.62%，考慮需要明確緩解患者的疼痛，且普瑞巴林與神經(jīng)妥樂平的抑制疼痛的藥理并不相同，決定加用神經(jīng)妥樂平，效果明確。但該方法是否對丘腦痛患者療效均是100%，還需大樣本、多中心的研究，此個案可供參考。查閱文獻，未見有丘腦痛治療后的長期隨訪研究，并不知患者回歸社區(qū)、回歸家庭的情況，此個案隨訪了2年，患者停藥出院后2年內(nèi)并未再次出現(xiàn)疼痛感。疼痛感的隨訪研究是今后需要重視的領(lǐng)域，管理處理好患者疼痛感，對患者的社區(qū)康復(fù)有積極的作用，也能減少因疼痛引發(fā)的抑郁、焦慮的發(fā)病率。

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R 743.34

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.028

2015-01-11）

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科

劉元標(biāo)，Email：liuyuanbiao@vip. 163.com