脂聯素及其基因多態性與代謝綜合征的關系研究

杜娟

脂聯素及其基因多態性與代謝綜合征的關系研究

杜娟

1 概述

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常以及高血壓等聚集發病的臨床癥候群。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，MS的發病率急劇升高，在老年人群中尤其顯著，已成為嚴重威脅人類健康的公共衛生問題。在美國頗具代表性的研究（NHANESⅢ，2005）中，＞20歲人群的MS患病率為23.9%，而＞50歲人群患病率更高，為44%［1］。上海市社區研究結果顯示，＞40歲居民 MS患病率為12.0%，其中老年組的患病率高于中年組。初步統計，我國＞20歲成人MS患病率已達14%～18%，且隨著年齡的增長而增加［2］。

2005年國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）通過了對此綜合征的國際共識標準［3］。目前關于MS的發病機制尚未完全闡明，美國心臟學會/美國心、肺、血液研究所/美國糖尿病學會聯合發表的臨床共識中，將MS的病因歸納為以下3個方面：肥胖和脂肪組織功能障礙，胰島素抵抗（IR），一系列獨立的因素引起的諸如高血壓、高凝狀態、脂蛋白代謝老化和功能障礙［4］。IR是一系列代謝異常共同發病的基礎，而肥胖尤其是中心性肥胖是引起IR的始動原因。肥胖是脂肪組織的異常堆積造成，脂肪組織不僅是儲存、提供能量的器官，還具有內分泌功能；其分泌的以脂聯素（adiponectin，APN）為代表的脂肪因子在MS發病中的作用已受到廣泛關注。APN是近年來新發現的由脂肪組織特異分泌的一種血漿激素蛋白，由244個氨基酸組成，具有減輕體質量、改善IR、負性調控炎癥、改善糖脂代謝、拮抗動脈粥樣硬化及保護心血管等作用的脂肪細胞因子［5］。全基因組掃描發現MS的易感位點位于 3q27，APN編碼基因ADIPOQ位于其附近，從而提示ADIPOQ基因與 MS的發生可能相關。本文就APN及其基因多態性與MS的關系作以下綜述。

2 APN與MS

MS是由環境和遺傳因素綜合作用所致的多病因疾病。血清APN水平降低是MS的特征性標志，導致血清APN水平下降的可能機制有：（1）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）負反饋機制；（2）內臟肥胖脂肪細胞缺陷；（3）肥胖脂肪細胞分泌APN相對減少。Xydakist等［6］報道，APN作為MS獨立的預測因子，APN每增加1 mg/L，患MS的風險比下降17%。

2.1 APN及其受體概述 APN由脂肪細胞分泌，是一種特異性蛋白質，血清中的正常濃度為5～30 mg/L。其由244個氨基酸組成，相對分子質量為 30000，APN包含4個結構域：氨基端信號序列，非同源序列，膠原重復序列和羧基端球狀結構域［7］。APN參與機體復雜的生理和病理過程，在機體糖和脂肪代謝中發揮重要作用，并且具有抗炎、抗動脈粥樣硬化以及增強胰島素敏感性的作用［8］。它的分泌失衡與糖、脂肪代謝異常的相關疾病如肥胖、糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化等密切相關。與許多激素的作用機制一樣，APN也是通過靶細胞受體發揮作用的。Yamaguchi等［9］于2003年運用分子克隆技術成功克隆出具有介導抗糖尿病作用的2個APN受體蛋白，分別為脂聯素受體1（AdipoR1）和脂聯素受體2 （AdipoR2）。AdipoR1廣泛分布于多種組織和器官，主要表達于骨骼肌，而AdipoR2則主要表達于肝臟［10］。受體與APN的親和力同APN敏感性密切相關，細胞中AdipoR1或AdipoR2表達的改變將直接影響APN作用的敏感性，并導致細胞對胰島素的敏感性發生相應的改變。

2.2 APN與肥胖 肥胖是一種多因素引發的慢性代謝性疾病。尤其是中心性肥胖（以脂肪主要積聚于腹部尤其是腹腔內為特點，亦稱作內臟型肥胖），更易與2型糖尿病（T2DM）、高血壓、血脂異常、缺血性心臟病等集結出現。孟買一研究發現健康志愿者血中富含APN，而肥胖者血清APN濃度明顯低于非肥胖者［11］。研究證實在肥胖人群中血清APN水平顯著降低，而中心性肥胖者的血清APN水平下降則更為明顯，所以血清APN水平的降低不僅與總體脂含量增加有關，更與肥胖的類型有關［12］。其機制可能與皮下脂肪組織和腹內脂肪組織分泌的APN的質和量存在差異有關。周強等［13］發現肥胖人群初期APN水平明顯高于健康對照組。總之，種種研究表明，肥胖個體中血清APN水平降低，但原因仍不清楚，可能由于轉錄抑制或受到炎性因子的作用導致 APN的分泌減少［14］。

2.3 APN與脂代謝紊亂 APN可以促進脂肪氧化和改進胰島素敏感性，通過促進肌組織對脂肪酸的攝取，增強肌肉中脂肪的β氧化，降低血漿中三酰甘油TG）和游離脂肪酸（FFA）的濃度，改善脂代謝，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。Marso等［15］證明，血清APN濃度不僅與TG水平、膽固醇（TC）及載脂蛋白B和E呈負相關，而且與血清高密度脂蛋白（HDL-C）和載脂蛋白 A-1呈正相關。Park等［16］報道，APN通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促進骨骼肌脂肪酸的氧化，降低脂質在骨骼肌的堆積，減少FFA進入肝臟，改善肝臟的IR，降低肝糖的生成和極低密度脂蛋白（VLDL）的合成。另外，APN可抑制TNF-α促脂解作用，減少FFA入血，促進血中的FFA進入骨骼肌細胞中氧化，從而顯著降低血脂水平。

2.4 APN與IR和T2DM 胰島素是機體內一種重要的內分泌激素，而APN作為一種胰島素超敏化激素，能增加胰島素的敏感性，增加胰島素對信號分子酪氨酸的磷酸化。IR是指胰島素維持正常血糖水平的能力下降，其產生的生物學效應低于正常水平，或組織對胰島素的反應性下降。IR與肥胖、葡萄糖耐量障礙、T2DM和心血管疾病等以IR為基礎的多種疾病的發生發展有著密不可分的聯系。APN具有拮抗IR的生物學作用，低APN血癥與IR之間可能互為因果，IR狀態可使APN及其受體表達水平下降，而APN水平的下降又會進一步加重IR。近年來發現血清APN水平的降低是發生IR和T2DM的獨立危險因素。鄧擁軍等［17］研究發現，血清APN與MS各組分有明顯的相關性，與MS病理生理的核心IR呈正相關。

對不同種族中血清 APN水平與T2DM關系的研究均發現，APN的降低與T2DM的發病過程相平行。中國人臨床研究發現，與健康人相比，T2DM組空腹APN水平降低，T2DM伴肥胖癥組更低［18］。芬蘭的前瞻研究發現，APN水平處于低四分位組有更多的人發展為糖調節異常和T2DM［19］。總之，種種研究證明，血清APN水平降低可以作為未來發生T2DM、MS的指標，血清APN水平升高，則發生T2DM的風險降低。

2.5 APN與高血壓 目前，許多研究證實，血清APN水平降低可能是導致高血壓的危險之一。Iwashima等［20］研究了446例高血壓患者和312例血壓正常者，發現經過年齡、BMI及TC等的調整后，原發性高血壓組較血壓正常組血清APN水平明顯降低，證明低APN血癥是原發性高血壓的獨立危險因素。Ebinc等［21］報道，在高血壓合并糖尿病患者中，APN水平較正常血壓糖尿病患者明顯下降，多元回歸分析顯示，其獨立于年齡、性別和BMI。APN水平與高血壓發病呈獨立負相關，低APN血癥是高血壓的獨立預測因子。綜上所述，目前多數研究證實高血壓患者血清APN水平明顯降低，并且與舒張壓、收縮壓以及平均動脈壓水平呈負相關，排除肥胖、BMI、血脂等因素的影響仍有相關性。

3 APN基因多態性與MS

人類ADIPOQ基因全長17 kb，位于染色體3q27，包括分子量從18～4277 bp 的3個外顯子和大小為0.8 bp和12 bp的2個內含子［22］。全基因組掃描發現MS的易感位點位于3q27，從而提示ADIPOQ基因與MS的發生可能相關。ADIPOQ基因外顯子、啟動子、甚至內含子單核苷酸多態 性 （single-nucleotide polymorphism，SNP）影響著APN水平及代謝表型，在不同地區、種族亦有差異。目前已發現ADIPOQ基因多個位點的SNP及一些罕見的錯義突變。目前發現與MS有關ADIPOQ基因多態性位點有：+276T/G （rs1501299）、+45T/G（rs2241766）、+94G/ T、-11391G/A（rs17300539）、-11377C/G （rs266729）及I164T等。關于ADIPOQ基因單SNP位點與MS相關性的研究，由于種族和樣本量等的不同，結果并不一致。I164T與日本人群中的 MS有關，且與APN水平相關［23］。有報道在臺灣人群中發現，多態性位點+276T/G與MS病人中的高血壓的發生相關［24］。在日本人群中發現，+276T/G位點GG基因型攜帶者的IR指數增高，患 T2DM的概率大大增加［25］。另有報道+276T/G多態性位點TG基因型，在肥胖患者中的 APN水平更高［26］。+45T/G則與肥胖、IR及血脂異常相關。+45T/G的等位基因G是日本人群MS發展的危險因子［27］。Berthier等［28］對加拿大男性的研究結果顯示，+45T/G基因G等位基因攜帶者較T等位基因攜帶者有較高的APN濃度。杜鵬飛等［29］進行的+45T/G多態性與IR的相關性研究結果顯示，TT基因型攜帶者的BMI和胰島素水平較高、IR程度較重、HDL-C水平較低。有研究顯示，美國的非洲人及白種人中-11391G/A的多態性與血清APN濃度相關［30］。在某德國人群的研究中，-11377C/G位點的等位基因C能夠增加患T2DM的風險［31］。

綜上所述，APN作為脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，可能與肥胖、T2DM和IR以及血脂異常等發病有關，是人體的一種重要保護性因子，因此在防止MS的發病過程中起著至關重要的作用。血清APN水平及ADIPOQ基因多態性的檢測對MS高危人群的預防和監控具有重要的意義，深入研究APN及其基因多態性有助于判斷IR、高血糖、高血脂等狀態，從而發現MS高危人群，這將對預防和治療MS的相關研究奠定理論基礎。

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2014-11-18）