趨化因子12與腫瘤

?

·綜述與講座·

趨化因子12與腫瘤

羅慶豐綜述李金高審校

作者單位：330029 江西省腫瘤醫(yī)院

關(guān)鍵詞：趨化因子CXCLl2；腫瘤

趨化因子是一類控制免疫細(xì)胞定向遷移的小分子細(xì)胞因子蛋白,分子質(zhì)量多為8～11 kDa,有4個(gè)保守的半胱氨酸殘基形成2對(duì)雙硫鍵以構(gòu)成趨化因子的特殊結(jié)構(gòu)[1]。根據(jù)氨基酸序列中前2個(gè)半胱氨酸的位置將其分為4個(gè)亞群(C、CC、CXC和CX3C)，與相應(yīng)受體結(jié)合后可產(chǎn)生誘導(dǎo)靶細(xì)胞定向趨化性遷移等多種生理功能。CXCL12基因位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂，是高度保守的G蛋白，通過(guò)耦聯(lián)細(xì)胞膜表面的異三聚體G蛋白實(shí)現(xiàn)活化[2]。它有2種形式，SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b。

1CXCL12信號(hào)通路及作用機(jī)制

CXCL12與相應(yīng)受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)活化，其相應(yīng)的受體有CXCR2、CXCR4、CXCR6、CXCR7等,CXCLl2和CXCR構(gòu)成的生物學(xué)軸廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞及組織中。研究顯示CXCLl2與其多種配體CXCR構(gòu)成的生物學(xué)軸在非小細(xì)胞肺癌[3]、胃癌[4]、結(jié)腸癌[5]、乳腺癌[6]等多種腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。CXCL12活化后的G蛋白可以激活下游多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、c.Jun氨基末端激酶(JNK)、AP-1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)[7]、Nrf2、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細(xì)胞分裂素特異結(jié)合蛋白(P38)[5]。Dai等[8]對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究顯示通過(guò)激活PI3K通路，上調(diào)核因子(NF)-kB作用于 K-ras及活化轉(zhuǎn)錄因子等通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但是CXCL12與不同的受體結(jié)合其作用機(jī)制稍有不同，例如在誘導(dǎo)的腎祖細(xì)胞歸巢過(guò)程中，CXCL12-CXCR4 主要介導(dǎo)腎祖細(xì)胞的趨化及遷移，而CXCL12-CXCR7主要促進(jìn)腎祖細(xì)胞的存活和與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[9]；Kalatskaya等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AMD3100是CXCL12因子CXCR4受體的選擇性抑制劑，但卻是CXCR7受體的變構(gòu)激動(dòng)劑。此外，CXCR7還能和其他趨化因子受體形成異二聚體，或作為1種非信號(hào)的誘導(dǎo)受體而存在；CXCR4-CXCL12與CXCR7-CXCL12各自信號(hào)通路之間究竟是獨(dú)立還是有協(xié)同作用、以及各自信號(hào)通路的具體調(diào)控因素又是如何必將是今后深入研究的重點(diǎn)。

2CXCL12調(diào)節(jié)機(jī)制

在腫瘤細(xì)胞中，低氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、NF-KB、癌蛋白(如PAX3-FKHR和RET/PTC)、白細(xì)胞介素(IL)4等可上調(diào)CXCL12受體CXCR4表達(dá)[11],通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)生趨化作用，改變局部的微環(huán)境，促進(jìn)微血管形成，同時(shí)CXCL12能消化細(xì)胞外基質(zhì)的間接作用促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[12-13]。IL-10和促炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-a、IL1a、干擾素-γ)可以下調(diào)CXCL12的CXCR4受體的表達(dá)[14]。IL-8通過(guò)PI3K和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路促進(jìn)CXCR4-CXCLl2的結(jié)合，增加腫瘤組織血管的通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[15]；同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)，促使腫瘤上皮細(xì)胞向間質(zhì)化轉(zhuǎn)變，細(xì)胞表面黏附分子發(fā)生改變，細(xì)胞肌動(dòng)蛋白微絲骨架重塑，最終轉(zhuǎn)變成梭形外觀和具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞表型的過(guò)程,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[16-17]。Batsi等[18]研究表明腎腫瘤中CXCLl2-CXCR4和VEGFR3相關(guān)，CXCL12表達(dá)能促進(jìn)腫瘤間質(zhì)血管形成；Salvucci等[19-20]的研究表明通過(guò)使用小分子阻斷劑阻斷CXCLl2-CXCR4的功能或iRNA技術(shù)使得CXCLl2-CXCR4基因沉默，可抑制血管生長(zhǎng)因子依賴的血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

3CXCL12表達(dá)與腫瘤免疫狀態(tài)關(guān)系

近年來(lái)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CXCL12還可通過(guò)與其受體CXC類受體(CXCR)、CC類受體2(CCR2)、CC類受體5(CCR5)的相互作用，結(jié)合后對(duì)NK細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生趨化效應(yīng)[21]，同時(shí)CXCL12控制樹(shù)突細(xì)胞的成熟過(guò)程，影響腫瘤局部的免疫狀態(tài)，也是HIV感染機(jī)體的輔助受體，促使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，CXCR4的拮抗劑AMD3100可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，減少腹膜內(nèi)擴(kuò)散，選擇性地減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg，同時(shí)增加T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，延長(zhǎng)生存期[22]。CXCL12在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

4CXCL12表達(dá)意義

CXCLl2-CXCR生物軸在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括腫瘤細(xì)胞的趨化及黏附、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等。CXCLl2-CXCR生物軸通過(guò)激活多種信號(hào)通路和調(diào)節(jié)分子參與腫瘤形成和進(jìn)展，其在不同的腫瘤中具體機(jī)制和效應(yīng)有所不同，主要促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和激活腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移路徑，阻斷CXCLl2-CXCR生物軸傳導(dǎo)路徑，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。同時(shí)CXCLl2也是腫瘤預(yù)后差的標(biāo)志物。

綜上所述，CXCLl2及其生物軸調(diào)控許多腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移，通過(guò)靶點(diǎn)抑制劑抑制CXCL12表達(dá)，阻斷其信號(hào)通路的傳導(dǎo)，控制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，改善局部的免疫狀態(tài)，為腫瘤的治療提供新靶點(diǎn)和新途徑。

參考文獻(xiàn)

[1]Kryczek I,Wei S,Keller E,et al.Stroma-derived factor (SDF-1/CXCLl2) and human tumor pathogenesis〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol,2007，292(3):987-995.

[2]Najmaddini H,Hassanshahi G,Ostadebrahimi H,et al.Overproduction of CXC chemokines CXCL1,CXCL9,CXCL10 and CXCL12 in β-thalassemia major or patients〔J〕.Ann Saudi Med,2014,34(2):122-127.

[3]Imai H,Sunaga N,Shimizu Y,et al.Clinicopathological and therapeutic significance of CXCL12 expression in lung cancer〔J〕.Int J Immunopathol Pharmacol，2010,23(1):153-164.

[4]Lee H,Chan S,Yun HJ,et al,CXC chemokines and chemokine receptors in gastric cancer:from basic findings towards therapeutic targeting〔J〕.World J Gastroenterol,2014，20(7):1681-1693.

[5]Hu T，Yao Y，Yu S，et al.clinicopathologic significance of CXCR4 and Nrf2 in colorectal cancer〔J〕.J Biomed Res，2013，27(4)：283-90.

[6]Holland JD,Gy rffy B,Vogel R,et al.Combined wnt/β-catenin,met,and CXCL12/CXCR4 signals characterize basal breast cancer and predict disease outcome〔J〕.Cell Rep,2013,5(5):1214-1227.

[7]Lin CH,Shih CH,Tseng CC,et al.CXCL12 Induces connective tissue growth factor expression in human lung fibroblasts through the Rac1/ERK,JNK,and AP-1 pathways〔J〕.PLoS One,2014,9(8):e104746.

[8]Daix，Maoz，Huaflg J，et al.The CXCLl2/CXCR4 autocrine looPincreases the metastatic potential of non-small cell lung cancer invitro〔J〕.Oncol Lett，2013，5(1)：277-282.

[9]Boudot A，Kerdivel G，Habauzit D，et al.Diffrential estrogen regulation of CXCLl2 chemokine receptors，CXCR4 aIld CXCR7，contributes to the growth effect of estrogens in breast cancer cells〔J〕.PLoS 0ne，2011，6(6)：e20898.

[10]Kalatskaya I,Berchiche YA,Gravel S,et al.AMD 3100 is a CXCR7 ligand with allosteric agonist properties〔J〕.Mol Pharmacol，2009，75(5):1240-1247.

[11]Belmadani A，Tran PB，Ren D，et al.The chemokine stromal cell derived factor-l regulates the migration of sensory neuron progenitors〔J〕.J Neurosci，2005，25(16)：3995-4003.

[12]Lu CL，Ji Y，Ge D，etal.The expression of CXCR4 and its relationshiPwith matrix metalloproteinase-9/vascular endothelial growth factor in esophageal squamous cell cancer〔J〕.Dis Esophagus，2011，24(4)：283-290.

[13]Wang Q，Diao x，Sun J，et al.Regulation of VEGF，MMP9 and metastasis by CXCR4 in a prostate cancer cell line〔J〕.Cell Biol Int，2011，35(9)：897-904.

[14]Zhang H,Kouadio A,Cartledge D,et al.Role of Gamma-synuclein in Microtubule Regulation〔J〕.ExPCell Res,2011,317(10):1330-1339.

[15]Li KC,Huang YH,Ho CY,et al.The role of IL-8 in the SDF-1α/CXCR4-induced angiogenesis of laryngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinoma〔J〕.Oral Oncol,2012,48(6):507-515.

[16]Molina-Ortiz I，Bartoloma RA，Hemandez-Varas P，et al.Overexpression of e-cadherin on melanoma cells inhibits chemokine-promotedinvasion involving p190RhoGAP/p120ctn-dependentinactivation of RhoA〔J〕.J Biol Chem，2009，284(22)：15147-15157.

[17]Burger JA，Kipps TJ.CXCR4：a key receptor in the crosstalk between tumor cells and their microenvimnment〔J〕.Blood，2006，107(5)：1761-1767.

[18]Batsi O,Giannopoulou I,Nesseris I,et al.Immunohistochemical evaluation of CXCL12-CXCR4 axis and VEGFR3 expression in primary urothelial cancer and its recurrence〔J〕.Anticancer Res,2014,34(7):3537-3542.

[19]Salvucci O,Bouchard A,Baccarelli A,et al.The role of CXCR4 receptor expression in breast cancer:a large tissue microarray study〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2006,97(3):275-288.

[20]O'Boyle G，Swidenbnk I，Marshall H，et al.Inhibition of CXCR4-CXCL12 chemotaxis in melanoma by AMDll070〔J〕.Br J cancer，2013，108(8)：1634-1640.

[21]張鈺.CXCL12,CCL2,RANTES及其受體與妊娠免疫耐受〔J〕.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2011，30(5)：420-424.

[22]Wertel I，Polak G，Tarkowski R，et al.SDF-1alpha/CXCLl2and dendritic cells in ovarian cancer microenvironment〔J〕.Ginekol Pol,2011,82(6)：421-425.

(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-11-05修回日期 2015-01-15)

文章編號(hào)：1001-5930(2015)05-0789-02

中圖分類號(hào)：R730.45

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.050