推進中藥飲片生產企業新版GMP認證應結合企業特點

◆文 趙冬梅 高敏

北京市房山區食品藥品監督管理局

中藥飲片生產不同于化學藥和中成藥的生產，有其獨特性。新版GMP如何開展，成為業界普遍關注的話題。《藥品生產質量管理規范（1998年修訂）》（以下簡稱為舊版GMP）1999年8月1日開始實施。總則共14個章節，88條。包含8個附錄，其中，《中藥飲片附錄》2003年1月補充發布，共計36條。《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱為新版GMP）2011年3月1日起開始實施，總則共14章，313條。包含8個附錄，《中藥飲片附錄》于2014年7月1日開始實施，共56條。新版GMP強調質量體系、風險管理、持續改進的理念。較之舊版GMP，內容更詳盡、要求更具體。無論是總則還是附錄，對于中藥飲片生產企業來說都面臨著很多的挑戰。

新版GMP更加突出有效性，提高了標準

中藥飲片是中藥三大支柱產業中最薄弱的環節，雖然已經開展GMP認證多年，但在某些方面，仍然存在很多的弊端、詬病，如購進中藥飲片成品包裝后直接上市銷售；中藥飲片不執行全項檢驗；中藥飲片不按照生產工藝生產；等等。這些問題一直困擾中藥飲片產業的健康發展，卻屢禁不止。

面對問題，新版GMP在舊版GMP的基礎上有了很大的突破，不回避、不妥協，提出了明確的態度，從藥品生產質量管理的層次對企業提出了嚴格要求,緊緊鎖定了準入源頭。對打消飲片企業僥幸心理，規范發展，助力基層監管部門執法，更加體現出了有效性。而對于企業來說這無疑成為新版GMP推進的第一道門檻。

新版GMP較舊版GMP更加關注風險管理的理念，對企業風險識別能力、風險控制措施增加了更嚴格的要求。中藥飲片生產企業藥品質量管理相對薄弱，實施“年度質量回顧”、“質量評估”這些質量風險控制措施，對于飲片企業來說是一項頗具難度的挑戰，是對其質量管理體系更全面、更嚴峻的考驗。

新版GMP更加體現適用性，延展了要求

新版GMP對于一些問題的處理充分考慮了企業的現狀、時代的要求，更符合實際。比如在人員方面，針對企業負責人，新版GMP進一步強調了他們的作用以及功能，而對于資質進行了弱化。生產負責人、質量負責人這兩個關鍵崗位，新版GMP在舊版GMP的基礎上并沒有唯學歷是從，強調了經驗的重要性，增加了中專以上學歷具備一定的經驗仍然可以勝任的說法。新版GMP肯定中藥飲片的特殊性和專業性，增加了相關人員的專業素質要求，更符合中藥飲片行業的人員現狀以及企業的真正需求。

新版GMP更加突出了原則與靈活的統一，對于全項檢驗問題考慮到了中藥飲片的特殊性，考慮到了中藥材、中間產品、待包裝產品的關聯性，站在成本、風險管理的角度，讓企業以產品質量為中心，結合產品特點，用自己的方法實施GMP。對企業質量管理體系的完整性、系統性是一種考驗。

《中藥飲片附錄》還對驗證提出了新的要求，確認與驗證單獨設置一個章節，對驗證文件、工藝驗證、設備驗證、清潔驗證以及再驗證都提出了具體的要求和明確的標準。較舊版GMP “生產過程中關鍵工序應進行設備驗證和工藝驗證”的要求提升了一個層級，對于保障企業持續穩定的生產出合格產品非常有利。但是中藥飲片生產企業生產的品種較多，少則三四百種多則七八百種，落實新版GMP的驗證要求，尤其是工藝驗證，將是一種巨大挑戰。

新版GMP更加具有指導性， 規范了細節

新版GMP飲片附錄較之舊版GMP飲片附錄增加了條款和內容，細化要求是新版GMP的一個顯著特色之一。例如：附錄第二十八條“中藥飲片生產用水至少應為飲用水，企業定期監測生產用水的質量，飲用水每年至少一次送相關檢測部門進行檢測”，明確了飲用水定期監測的最低頻率。第三十四條 “ 直接接觸中藥飲片的包裝材料應至少符合食品包裝材料標準”，明確包材最低的質量標準。第二十五條“ 倉庫內應當配備適當的設施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監控，保證中藥材和中藥飲片按照規定條件貯存”，明確了對庫房溫濕度進行監控。第四十三條明確了質量管理文件的內容，第四十四條明確了批生產記錄的內容等等。新版GMP詳實的要求對于企業來說非常具有指導性，但同時增加了企業落實新版GMP的難度與推行進度。

房山區中藥飲片生產企業的現狀及推進新版GMP薄弱點

房山區共有14家藥品生產企業，其中需要GMP認證的藥品生產企業10家（除去藥用輔料以及無品種企業）。目前已經取得新版GMP證書的企業7家，通過率為70%。房山區共有中藥飲片生產企業（含包括中藥飲片生產范圍）7家，占總企業的50%，目前已有4家企業獲得了新版GMP證書，通過率為57%。1家企業提交了新版GMP認證現場檢查的申請，2家企業計劃年底前提交新版GMP認證申請。

從企業管理高層方面看，房山區中藥飲片生產企業主要負責人，普遍存在文化水平不高，GMP管理知識不足，思維因循守舊，產品質量意識淡薄等問題，很難快速適應新時期中藥飲片生產質量管理高標準嚴要求的發展趨勢；從藥品管理、檢驗人員（QA、QC）方面看，中藥飲片生產企業一般地處郊區，交通不便，工作環境、生活環境差，企業規模相對較小，企業文化、工薪待遇不夠理想，造成人才請來難、留住難，人員流動性大；從生產管理、操作人員方面看，中藥飲片生產有其特殊性，關鍵的操作（例如炮制工序）需要老藥工完成，而老藥工往往文化水平低，所有的操作僅憑經驗完成，規程管理形同虛設。普通操作（切制、凈制等工序）需要技能不高，企業一般就近聘請周邊的農民專職或兼職完成，規程、制度的執行落實很難保障。

在硬件基礎方面，轄區某些中藥飲片生產企業廠房設施設備存在一定程度的老化及落后問題，嚴重影響產品的生產和質量。還有一些企業生產能力與市場銷售不適應，存在生產設備生產能力過低、庫房空間不足、檢驗設備不夠、生產范圍需要擴大等問題。為了企業的長遠發展和滿足新版GMP要求，飲片企業需要對廠房設施設備進行升級改造。

此外，中藥飲片生產不同于化學藥、中成藥制劑生產，其最突出特點就是藥品企業一般只生產幾個品種、幾十個品種，而飲片企業一般要生產三四百至七八百個品種，生產品種非常多，實施新版GMP升級改造企業面臨很大的壓力。一是工作量極大，主要體現在檢驗工作、驗證工作、年度質量回顧、規程標準的制定修改等方面。二是原廠房設施設備面臨升級改造壓力，投入成本大。三是人員素質水平低，聘任、培訓人員時間成本、資金成本缺口大。四是中藥飲片“走票”“掛靠”行為影響市場秩序，不利飲片行業的良性發展。五是某些中藥飲片品種質量標準較高，市面上很難購入符合標準的原料，企業存在技術困難。六是新版GMP軟硬件投入巨大與短期收益的不平衡。

中藥飲片生產企業很難快速化解壓力，猶豫觀望、僥幸心理使得企業自主推動新版GMP認證動力不足。要解決飲片企業新版GMP推進問題，不僅僅是飲片企業自身要樹立長遠規劃，保證資金、時間投入，還需要政府的協調幫促及飲片市場的進一步凈化規范。

管理方面，質量管理部門作為藥品生產企業的關鍵部門肩負著企業質量管理體系構建、運行的重要責任，肩負著保證產品質量的重要使命。然而在一些中藥飲片生產企業，質量管理部門職能和地位被弱化了，很難充分發揮作用。企業負責人質量意識不強，長期停留在重認證、輕管理，重硬件、輕軟件，重效益、輕人才的老觀念上，努力追求經濟利益而不重視產品的質量管理，導致質量管理部門地位比較低。另一方面，家族式的生產經營模式在中藥飲片企業中比較普遍，房山區7家中藥飲片生產企業有5家為家族產業。企業很多核心部門掌權人為家族成員，質量管理部門專業較強，一般都是外聘人員，質量管理部門很難在各部門貫徹落實其職能。長此以往，形成了質量管理部門偏離于生產實際之外，造成中藥飲片生產企業文件制定與實際執行脫鉤，質量控制與質量保證僅僅是服務于企業負責人的局面。

中藥飲片生產企業底子薄、管理差、問題多，它的成長速度要比制劑企業慢很多。當中藥飲片企業還在糾結于是否執行全項檢驗的時候，新版GMP已經對它們提出了更高的要求，強調質量體系、風險管理、持續改進的理念。無論是企業軟硬件水平提升，還是質量管理貫徹落實，都不是一蹴而就的簡單事情，中藥飲片生產企業即便是大踏步追趕，仍需要經歷一個調整期、適應期。

企業特點是推進新版GMP的關鍵

房山區食品藥品監督管理局把提升企業“全檢能力”作為第一切入點，幫助企業梳理薄弱點，通過多種方式，督促企業循序漸進地實現軟硬件的提升。2011年至今，轄區企業全檢能力進一步提高，檢驗設備進一步增加，檢驗實驗室條件以及場地進一步改善，涉及的標準品基本配齊，檢驗人員學歷水平、操作技能、人員數量都有進一步的提升。目前轄區企業除質譜檢測（質譜價格昂貴，應用面小）、DNA檢測（檢驗方法復雜）、黃曲霉內毒素檢測（有毒性）外無委托檢驗項目，7家飲片企業全部具備全檢能力；把提升企業“生產能力”作為第二切入點，針對企業生產設施設備，生產操作進行了全面排查，重點對廠房空間不足、生產能力與生產量不匹配，生產設備老化不可用、人員操作技能不熟練等問題進行了及時糾正，督促企業加強硬件的升級改造。截至目前，轄區7家飲片企業除1家在老廠房基礎上進行改造外，其余6家全部為新建或部分新建廠房。同時生產設備進行了優化。轄區新版GMP改造的總投資額達到一億一千二百萬元。

為進一步強化飲片企業落實新版GMP的緊迫感和責任感，保證落實進度，房山區食藥監管局采取了高強度、高密度的督促措施：一是建立企業檔案，內容包括中藥飲片生產企業全檢品種目錄統計表、生產設備統計表、檢驗設備統計表、標準品統計表、QA和QC人員花名冊、合格供應商統計表。同時要求企業定期更新檔案信息。做到底數清，情況明。二是加強約談敦促，約談企業負責人，及時宣貫法律法規，講解當前形勢，打消企業顧慮和觀望的情緒，積極調動企業落實新版GMP的熱情。定期召開新版GMP溝通會，由企業匯報新版GMP推進進度，對存在的問題進行集中討論。三是強化報告報表，要求企業在2015年年初提交企業培訓總計劃，每季度提交北京市藥品生產企業GMP（2010年修訂）實施計劃及進度表，隨時掌握企業的推進進度。四是加強時時溝通，建立企業在線QQ交流平臺，向企業提供政策咨詢等力所能及的服務，同時利用監管中接觸面較廣的有利條件，向企業進行了信息輸送和溝通。搜集整理企業GMP推進的難點并反饋給相關部門，爭取支持。

為了推進轄區企業新版GMP認證，房山區食藥監管局從2011年開始先后開展了“手拉手、走一走、點對點”幫促活動、缺陷排查行動、“三個一”幫促活動，采取了新版GMP模擬認證等舉措，有力促進了轄區企業整體水平的提升。此外，每年都會針對轄區中藥飲片企業開展缺陷排查行動，結合日常監督檢查、GMP跟蹤檢查、GMP認證模擬檢查、各類專項檢查，對企業進行無死角排查，幫助企業查找問題，督促企業整改進步。

對于中藥飲片生產企業普遍存在的人員素質不高問題，房山區食藥監管局一是開展針對性培訓，從管理人員到實操人員，根據人員需要開展法律法規培訓、新版GMP培訓、專業技能培訓，突出指導性。二是注重理論與實踐結合，理論培訓為主，實操培訓為補充，對專門業務，例如分析檢驗等，大力開展實地教學。邀請區藥檢所專家講解藥典以及中藥飲片檢驗方法，邀請市認證中心老師培訓新版GMP,邀請標桿企業質量負責人講解新版GMP落實等，企業反饋效果顯著。

開展實驗室檢驗能力比對，幫助企業查找檢驗能力方面的弱點，促進企業改進。采取蒙樣檢驗的方式，將已有檢驗報告的檢驗品種分發給生產企業，對比企業檢驗結果與原檢驗報告的一致性。由房山區食藥監管局提供檢驗項目相對齊全、對檢驗能力要求相對較高的中藥飲片樣品黃芪，分由各中藥飲片生產企業檢驗，對檢驗結果進行平行比對。通過活動的開展，企業對質量檢驗的意識明顯增強，企業質量檢驗的能力明顯提高。

建立藥品生產企業交流平臺，實現轄區企業對口支援、共同發展。組織飲片企業相互交流學習，通過經驗介紹座談會，問題討論推進會，現場觀摩等方式，促進轄區飲片企業取長補短，共同進步。組織飲片企業到制劑企業參觀學習，開闊思路，查找不足，提升水平，效果顯著。