大黃改善認知功能研究進展

盛環良 常 誠

(1 南京中醫藥大學，南京,210029； 2 南京中醫藥大學附屬醫院，南京,210029)

大黃改善認知功能研究進展

盛環良1常 誠2

(1 南京中醫藥大學，南京,210029； 2 南京中醫藥大學附屬醫院，南京,210029)

認知功能減退作為臨床癥狀，主要屬血管性認知功能障礙(VCI)和阿爾茲海默病(AD)范疇。中醫對癡呆的病機認識，認為“腦消髓減”為疾病基礎，“痰瘀阻絡”為標，近年更發展癡呆的“毒損腦絡”的病機。大黃具有“以通為補”的作用,并能通腑降濁、活血祛瘀、清熱解毒，能針對癡呆“腦消髓減、痰瘀阻絡、毒損腦絡”的病機，可以很好的運用于認知功能的改善。近年對大黃成分的藥理研究表明大黃抗氧化作用較為突出，具有抗衰老作用，能改善老年人的認知功能。同時，對大黃“蕩滌腸胃”的作用研究顯示，確有“推陳致新”的作用，減少體內腸源性內毒素的集聚，對認知功能有改善作用。

大黃；認知功能；老年性癡呆；毒損腦絡；通腑降濁

大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖。性味苦、寒。歸脾、胃、大腸、肝、心經。具有瀉下攻積、清熱瀉火、解毒、活血祛瘀之功。臨床上大黃能很好的運用于老年認知功能的減退，現代藥理成分研究也證實其有抗氧化、清除內毒素的作用，對認知功能有很好的改善作用。我們對此作一系統綜述。

1 中醫認知功能減退的認識

認知功能障礙主要屬西醫的老年性癡呆范疇，包括血管性認知功能障礙(VCI)和阿爾茲海默病(AD)。中醫癡呆命名始見于《景岳全書·雜證謨·癲狂癡呆》：“癡呆證，凡平素無痰，而或以郁結，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐，而漸至癡呆”。中醫文獻多有相關癥狀及病機的描述，屬中醫“癡呆”“呆病”“健忘”“善忘”“郁證”“癲狂”“虛勞”“痿證”等病名范疇。一般認為癡呆的發病病位在腦，病機以“髓海不足，腦消髓減”為本，“痰濁瘀血”為標，病理屬本虛標實，近人更提出“毒損腦絡”的病機。

1.1 髓海不足 早在《靈樞·海論》就有論述：“腦為髓海……髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩暈，目無所見，懈怠安臥。”提出“腦消髓減”是基本病機。《醫學心悟》[1]曰:“腎主智，腎虛則智不足”。王清任指出“年高無記憶者，腦髓漸空”。汪昂在《本草備要·辛夷》[2]中指出“：人之記性，皆在腦中。小兒善忘者，腦未滿也，老人善忘者，腦漸空也”。說明腎精虧虛，腦髓消減，神機失用是癡呆認知減退的基本病機。心為君主之官，主神明，是人精神意識思維活動的主宰。腎藏精生髓充腦，“靈機記性在腦”。《醫方集解·補養之劑》曰：“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”。陳士鐸《辨證錄》曰：“人有老年而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事。猶若茫然，此真健忘之極也，人以為心血之涸，誰知腎水之竭乎”。說明心與腎在癡呆發病中密切相關，特別指出腎精不足在發病過程中的基礎作用。張春燕等[3]臨床觀察補腎益智湯對VCI患者的療效，結果補腎益智湯組Berg評分、MMSE評分優于對照組，總有效率高于對照組。安紅梅等[4]對補腎填精方的實驗研究，發現細胞周期受到影響，減緩了細胞衰老,并可改善D半乳糖衰老模型大鼠的學習記憶能力，提高腦組織的抗氧化能力，減緩腦細胞衰老的進程；顯著改善Aβ1-40老年癡呆大鼠模型海馬CA1區神經元結構，減少突觸喪失。說明腎精虧虛、髓海不足是老年癡呆癥的基本病機。

1.2 痰濁瘀血 《素問·調經論》：“血并于下，氣并于上，亂而善忘。”指出氣血逆亂，神機失用也可致病。《傷寒論·辨陽明病脈證并治法》[5]云：“陽明證，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本久有瘀血，故令喜忘”說明瘀血可致發病。清.王清任《醫林改錯》也提出瘀血為病理因素可引發認知減退：“凡有瘀血也，令人善忘”。清.陳士鐸其《辨證錄》[6]曰：“大約其始也，起于肝之郁；其終也，由于胃之氣衰。肝郁則木克土，而痰不能化；胃衰則土不制水，而痰不能消。于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”，指出肝郁痰阻在發病過程中的作用，提出“開郁逐痰，健胃通氣”的治法。羅佳琪等[7]發現活血化痰方組治療后的MMSE積分明顯提高，其血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平較對照組相比明顯下降，凝血酶時間水平明顯延長，對非癡呆型血管性認知功能障礙有效。侯仙明等[8]用活血、補腎、化痰三種方法對血管性癡呆大鼠的影響，發現三種方法均能提高血管性癡呆鼠腦組織的超氧化物歧化酶活性、降低一氧化氮含量的作用,而且活血法優于補腎法，補腎法優于化痰法。說明痰濁瘀血為老年性癡呆發病的重要因素。

1.3 近代研究 王永炎[9]院士經長期實踐，對中風病提出“毒損腦絡”理論，認為內生濁毒系臟腑功能和氣血運行失常使體內的生理或病理產物不能及時排出，蘊積體內過多而生成。李澎濤課題組[10]對“毒損腦絡”理論進行深入研究，并有所發揮。傳統認為絡脈是氣血運行的通道，氣血通過絡脈滲灌營養全身，營衛之氣在絡脈交匯協調。基于這種絡脈微循環的認識，“毒損腦絡”理論最初是對中風病機提出的理論，在血管性癡呆的中醫研究中得到發展，二者在病理上一脈相承。王永炎院士[11]認為，“絡脈應包括氣絡和血絡，氣絡與血絡相伴而行，絡脈之血絡大致相當于西醫微循環系統，而氣絡的結構的定位并非微循環系統，其內涵是否與神經網絡和細胞因子網絡有關還有待探討”。據此，蘇芮等[12]認為“毒損腦絡”的“絡”所涵括的病位不僅僅是微循環系統，“絡”有“網絡”“聯絡”之意，絡脈分布廣泛，不僅是血液運行的通道，而且還是氣機上下內外運行的通路，神經細胞膜有信息傳遞功能，當屬“氣絡”范疇，由此將“毒損腦絡”理論指導阿爾茲海默病的研究中。正常生理條件下大腦神經元會產生少量Aβ蛋白，Aβ異常沉積被認為是阿爾茲海默病的重要原因，并且產生慢性炎癥、氧自由基等病理過程，可以歸屬到“毒”的范疇。針對“毒損腦絡”的病機，現代醫家提出“解毒通絡”的治法，通腑化痰法在中風病急性期的應用是這一治法最早的體現。王昀等[13]觀察不同劑量的解毒通絡方對腦缺血損傷后大鼠學習記憶能力的影響，提示解毒通絡方能夠明顯改善血管性癡呆大鼠的空間探索與定向能力，提高其學習與再學習能力。劉洋[14]在基于“毒損腦絡”病機理論在阿爾茲海默病的機制研究中，運通Aβ1-40蛋白片段造模，在解毒通絡藥物對擬AD損傷大鼠腦組織的保護作用研究，發現以通絡救腦注射液為代表的解毒通絡方藥能夠減輕AD大鼠認知功能障礙,緩解腦部組織結構及功能的損傷。

2 大黃在改善認知的研究

2.1 大黃的中醫臨床研究 田金洲等[14]研究復方大黃制劑對老年人記憶影響的研究，結果顯示治療組改善記憶，縮短排便時間，降低血過氧化脂質(LPO)含量，提高紅細胞中過氧化物歧化酶(SODS)活性。說明復方大黃制劑能夠改善老年人排便，排毒降濁，能抗氧化衰老、改善老年人記憶。田金洲[15]認為大黃有以通為補的功效，促進胃腸系統降濁受納，并認為“濁”是腸道內毒素，可能損傷機體，促進氧化衰老。大黃“以通為補”之說，不僅說明在大黃復方制劑中大黃能夠促進補益藥物的補益作用，更好的發揮“補腎填精”的作用，而且大黃具有活血化瘀的功效，能消痰濁瘀血通絡，能通腑降濁，解火熱毒邪，對應中醫“腦消髓減、痰瘀阻絡、毒損腦絡”的癡呆病機，為大黃運用于癡呆等認知功能減退的復方中提供了理論依據。符為明教授[16]創制的“腦絡通”沖劑以大黃為君藥，佐以化痰祛瘀、補益肝腎藥物治療老年性血管性癡呆，臨床研究驗證病例168例,其中腦絡通沖劑組106例,愈顯率為66.04%,對照組62例,愈顯率為41.94%,經Ridit檢驗,2組療效有統計學意義(R1=0.4621,R2=0.5648,U=2.23,P<0.05)。

2.2 大黃的實驗研究

2.2.1 抗氧化與認知改善 氧自由基損傷是人衰老的重要學說之一。腦神經元細胞膜含豐富的脂質，容易受自由基氧化損傷，是抗衰老研究的重點，也是神經保護研究的熱點。自由基主要通過以下幾個環節引神經細胞損傷：1)自由基引起膜脂質過氧化反應，攻擊細胞膜中不飽和脂肪酸分子的丙烯雙鍵，造成細胞間成分的交聯，破環膜的正常結構，促進自由基及前列腺素、血栓素、白三烯等的生成，減少ATP生成，細胞能量代謝障礙加重；2)自由基不僅使蛋白質喪失原有的結構與功能，還可干擾和抑制蛋白質的合成，進而導致許多重要酶系的失活；3)破壞核酸與染色體；4)自由基攻擊核酸堿基，造成堿基的化學修飾，還可以導致蛋白質與DNA或DNA鏈之間產生交聯，使細胞正常功能受損。人體內存在抗氧化的系統，維持人體自由基氧化的平衡，主要包括超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)、過氧化氫酶(Catalase，CAT)、谷胱甘肽巰基轉移酶(Glutathione S-transferase，GST)等，這些酶類促進氧自由基的轉化，清除自由基，對機體的氧化、抗氧化平衡起著至關重要的作用，保護機體免受損傷，其活性間接反應了機體抗氧化能力。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是細胞膜脂質過氧化裂解產物之一，測試丙二醛的量不僅可反映出組織內脂質過氧化的程度，還能間接反映出細胞損傷的程度，因此，SOD、GSH-PX與MDA常同時被用來評價抗氧自由基的價值。羅志毅等[17]采用電子自旋共振技術(ESR)分別檢測大黃相關成分對O2-的清除作用，清除能力大黃酸>大黃酚>大黃素>大黃素甲醚>蘆薈大黃素。說明大黃相關成分具有抗氧化作用。

張艷超等[18]探討大黃素對缺氧腦損傷及大鼠學習記憶能力的影響，實驗發現缺氧環境下大鼠腦SOD活性降低、MDA水平及腦組織含水量上升，提示缺氧性腦水腫及自由基損傷。大黃素組腦MDA水平及鼠腦組織含水量低于對照組，能提高腦SOD活性，縮短避潛伏期及逃避路徑。王樹、張丹參等[19]建立缺血再灌注損傷模型，大黃酚組電擊次數、電擊時間均小于對照組，主動避讓時間較對照組縮短，大黃酚組的SOD和GSH-PX活性高于對照組，說明大黃酚能提高機體抗氧化能力；同時大黃酚組能明顯延長NaNO2注射小鼠的缺氧生存時間，說明大黃酚有抗缺氧作用。

2.2.2 通腑降濁與認知改善 田金洲等[15]的研究，通腑益智的中醫理論基礎為“以通為補、降濁益智”，認為腑氣不通影響氣血生化，糟粕濁邪內留，導致清竅失養，濁毒上擾，老年人記憶力減退。相關研究表明，腸道內毒素與老年性癡呆有一定的相關性。腸道菌群中有很多革蘭氏陰性菌，能不斷于腸內釋放內毒素。正常情況下，只有少量內毒素經門靜脈入肝，經肝臟枯否細胞的解毒作用而對機體無損害。氨基半乳糖與少量內毒素合用能造成肝臟損害，影響內毒素的清除，使小鼠對二者的敏感性大幅度提高。徐嘉紅、鄧文龍研究[20]大黃通腑瀉毒作用，體外實驗大黃具有很弱的抗內毒素作用，小鼠實驗中對內毒素所致的小鼠死亡不能有保護作用，但對氨基半乳糖致敏的小鼠內毒素血癥有較好的保護作用，提示可減少內毒素的吸收。同時，在小鼠腸系膜動脈夾閉的缺血腸缺血再灌注損傷，模擬人應激下的腸生理病理變化，結果表明模型中全血及門靜脈血中內毒素都明顯升高(提示通過除門靜脈以外的其他途徑入血)，大黃組則顯著降低，說明內毒素吸收減少。韓德五教授[21]曾提出肝功能衰竭機制的腸源性內毒素假說，認為內毒素刺激肝枯否細胞反應，使得急慢性肝炎發展成肝功能衰竭。王峰等[22]發展這一學說，探討腸源性內毒素血癥在阿爾茨海默病發病中作用及相關機制研究，通過腹腔注射D-半乳糖及Alcl3建立AD模型。AD模型的理論依據有自由基損害假說、炎癥機制假說、膽堿能假說等，這在模型動物中都能體現。實驗研究表明：1)AD大鼠伴有腸源性內毒素，其腦組織及血漿中TNF-α、IL-lβ、IL-10含量明顯高于對照組(P<0.05)，說明可能腸源性內毒素參與了AD的病理反應過程，促成慢性炎癥及氧化應激反應；2)AD模型大鼠血腦屏障下降，通透性增高，使得正常情況下不能通過血腦屏障的內毒素進入腦內，引發局部炎癥；3)AD模型大鼠腸黏膜屏障功能及枯否細胞吞噬功能明顯降低，使得入血內毒素增多，枯否細胞的清除功能下降，形成腸源性內毒素血癥，內毒素進一步刺激枯否細胞炎性反應，加重腸黏膜功能障礙，形成惡性循環。這個研究表明腸源性內毒素在AD形成中有重要作用。韓柏等[23]研究丹參大黃合劑，發現其能提高擬老年癡呆大鼠學習記憶能力，降低海馬β淀粉樣前體蛋白(APP)、早老素1(PS-1)mRNA表達的影響。

大黃具有瀉下、減少腸道內毒素的聚集功能，因而認為對癡呆的形成有間接影響，具有改善作用。腸源性內毒素能否歸于“毒損腦絡”毒的范疇？在對“毒損腦絡”的概念厘清后，發現“毒損腦絡”之毒是“內生毒邪”，腸道內毒素起源于腸道，經吸收到達腦部，經絡脈輸布，引起腦部炎癥與氧化應激，不屬于“內生毒邪”范疇，故不能歸為“毒損腦絡”病機。目前研究缺乏證據顯示腸源性內毒素血癥引發“腦絡受損”，進而影響腦的功能異常，引起認知功能減退，在一些病理條件下，或許可以引發“腦絡受損”而發病；然而“腦絡受損”確實能夠使得腸源性內毒素作用于腦引發病理過程，對認知功能產生影響。

3 小結

認知功能減退主要屬于西醫老年性癡呆病范疇，主要是血管性認知功能障礙(VCI)和阿爾茲海默病(AD)。中醫對癡呆的病機認識，認為“腦消髓減”為疾病基礎，“痰瘀阻絡”為標，近年更發展癡呆的“毒損腦絡”的病機。大黃具有“以通為補”的作用,并能通腑降濁、活血祛瘀、清熱解毒，能針對癡呆“腦消髓減、痰瘀阻絡、毒損腦絡”的病機，可以很好的運用于認知功能的改善。近年對大黃成分的藥理研究表明大黃抗氧化作用較為突出，具有抗衰老作用，能改善老年人的認知功能。同時，對大黃“蕩滌腸胃”的作用研究顯示，確有“推陳致新”的作用，減少體內腸源性內毒素的集聚，對認知功能有改善作用。對中醫“毒損腦絡”的病機的豐富內涵，進一步進行擴展提出“毒損絡脈”理論，已有文獻報道[24]其在肺病及腎病中的運用，對于其現代生化基礎需進一步的研究。“腸源性內毒素”理論的提出可能對人體多系統疾病都有所影響，大黃的“通腑泄濁”有待于研究內容的不斷充實。或許在今后的研究中，“毒損絡脈”病機與“腸源性內毒素”理論在某些疾病的研究中有密切的相關性。

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(2014-12-24收稿 責任編輯：張文婷)

Review of Research Progress on Rhubarb's Efficacy in Improving Cognitive Function

Sheng Huanliang1，Chang Cheng2

(1NanjingUniversityofChineseMedicine.Nanjing210029,China; 2NeurologyDepartmentofJiangsuProvinceHospitalofTCM,Nanjing210029,China)

As a clinical symptom, cognitive impairment belongs to vascular cognitive impairment (VCI) or Alzheimer's Disease (AD). Traditional Chinese Medicine(TCM) regards that “brain and marrow insufficiency” is the root cause and “collateral obstruction by phlegm” is the manifestation for dementia. Recent studies regard that “brain collateral damage due to toxin” is the mechanism of dementia. TCM believes that Rhubarb can tonify the body by removing stasis, and can relax bowels and reduce turbid, activate blood and remove stasis, and clear heat and expel toxin, and thus to be used in treating dementia. Recent pharmacology studies suggest that Rhubarb excel in antioxidant and anti-aging, which can be used to improve the cognitive function of elder people. Also, studies on Rhubarb's function to clear turbid in intestine showed that it can remove stasis and promote regeneration, especially eliminate enterogenous endotoxin. Consequently, it can contribute to the improvement of cognitive function.

Rhubarb; Cognitive function; Senile dementia; brain collateral damage due to toxin; Relaxing bowels and reduce turbid

江蘇省六大高峰人才資助項目(編號:2013WS-034)

盛環良(1989—)，男，江西景德鎮人，南京中醫藥大學2012級碩士研究生，研究方向：中西醫結合治療認知障礙，腦血管病等，E-mail：shenghuanliang007@126.com

常誠(1967—)，男，醫學博士,主任醫師,碩士生導師，研究方向：中西醫結合腦血管病，E-mail：chch1967@163.com，Tel：(025)86617141轉71200

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.039