非興奮狀態(tài)激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞離子通道的研究概況

湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院（410208）潘偉男 鄧水秀 賴?yán)?/p>

血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）是位于血液與血管壁內(nèi)皮下組織間的單層細(xì)胞，也是連續(xù)覆蓋在全身血管內(nèi)膜的一層細(xì)胞群。血管通透性、血管緊張性調(diào)節(jié)以及血管活性物質(zhì)分泌等多種生理功能均與VEC離子通道密切相關(guān)。研究非興奮狀態(tài)激活的VEC離子通道將進(jìn)一步明晰心血管疾病與離子通道功能異常之間的關(guān)系。

1 鉀離子通道

1.1 向整流鉀通道（IRK） IRK是分布最廣泛的鉀通道，特征是超極化啟動(dòng)的強(qiáng)內(nèi)向整流，IRK在靜息時(shí)是VEC主要的開(kāi)放通道。它的單通道電導(dǎo)值約為23～30pS，可被低濃度Ba2+、Cs+阻斷。這種通道電流傾向于使膜電位接近K+的平衡電位，在細(xì)胞外K+濃度低時(shí)電導(dǎo)變小。主動(dòng)脈VEC上發(fā)現(xiàn)一種電導(dǎo)值170pS的IRK通道可被異丙腎上腺素、腺苷、毛喉素及膜滲透性cAMP類(lèi)似物激活，也可被PKA抑制劑所抑制[1]。

1.2 瞬時(shí)外向鉀通道（IKTO） IKTO最初由Conner和Stevens在海兔神經(jīng)元上記錄，以出現(xiàn)瞬時(shí)外向鉀電流而得名。它的激活與失活都很迅速，去極化至-65mV時(shí)被激活，至-45mV時(shí)完全滅活。由于活化后約1ms滅活閘門(mén)即可啟動(dòng)，又稱為快瞬時(shí)鉀通道[2]。IKTO中所有神經(jīng)元的動(dòng)作電位有一個(gè)超級(jí)化時(shí)相，當(dāng)再次去極化時(shí)此通道被激活，以延遲去極化達(dá)到閾電位的時(shí)間，它可控制神經(jīng)元的發(fā)放頻率，這些功能與海馬的儲(chǔ)存、記憶等認(rèn)知功能有關(guān)。

1.3 鈣激活鉀通道（KCa通道） 根據(jù)單通道電導(dǎo)差異，VEC的KCa通道分為3種：①高電導(dǎo)值的大KCa通道（BKCa通道），電導(dǎo)值在165～220pS之間，表現(xiàn)出Ca2+及電壓依賴性激活并可被四乙銨、蝎毒、二甲基筒箭毒堿及細(xì)胞外堿化作用阻斷；②中電導(dǎo)值的KCa通道（MKCa通道），在對(duì)稱性K+液中電導(dǎo)值介于30～80pS之間，并有內(nèi)向整流特性。在胞外生理水平濃度下它們的電導(dǎo)值為15pS。電導(dǎo)在40～80pS之間的MKCa通道可被IP3引發(fā)的鈣釋放激活；③小電導(dǎo)值的KCa通道（SKCa通道），電導(dǎo)值在非對(duì)稱狀態(tài)下約為10pS，這些通道缺乏電壓依賴性并可被四丁銨及蜂毒阻斷[1]。

2 陽(yáng)離子通道（ACC）

ACC包括選擇性陽(yáng)離子通道（SCC）與非選擇性陽(yáng)離子通道（NSCC）。NSCC是一類(lèi)對(duì)陽(yáng)離子選擇性較低的配體門(mén)控性離子通道，對(duì)陽(yáng)離子的分辨力較低，允許一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子通過(guò)。NSCC激活可使細(xì)胞膜持續(xù)去極化，參與簇狀放電、突觸傳遞和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理功能。在缺血性腦損傷時(shí)，一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)，引發(fā)并加重神經(jīng)元凋亡和壞死。部分NSCC亦分布于VEC，腦缺血時(shí)可導(dǎo)致VEC功能異常和腦水腫[3]。

3 氯離子通道

3.1 容量激活氯通道（VACC） VACC分布廣泛，是一種“看家”氯通道。阻斷VACC可使VEC膜電位向超極化發(fā)展，為Ca2+內(nèi)流提供驅(qū)動(dòng)力。VACC可能調(diào)節(jié)VEC增殖，VACC抑制劑可抑制血清誘發(fā)的VEC增殖、〔3H〕摻入和血管再生。當(dāng)細(xì)胞由增殖期向分化期轉(zhuǎn)變時(shí)VACC下調(diào)，這同樣可解釋在原代培養(yǎng)和新鮮分離的細(xì)胞中VACC電流密度不同。因此VACC有調(diào)節(jié)VEC生長(zhǎng)和由增殖期向分化期轉(zhuǎn)變的作用[4]。

3.2 鈣激活氯通道（CaCC） VEC受刺激后可引起胞內(nèi)鈣濃度升高，由于KCa通道激活導(dǎo)致超極化，但在牛肺VEC等只引起微小變化，這可能是CaCC激活所致。該通道在負(fù)電位時(shí)快速失活，而在正電位時(shí)則緩慢激活，呈現(xiàn)出強(qiáng)的外向整流特性。胞外Cl－濃度為300mM時(shí)單通道電導(dǎo)值約7pS，而在細(xì)胞內(nèi)外Cl－濃度處于生理濃度時(shí)則只有3pS。正電位時(shí)通道開(kāi)放幾率高，而在負(fù)電位時(shí)開(kāi)放幾率低[4]。

3.3 高電導(dǎo)氯通道（BCl通道） BCl通道在完整細(xì)胞和細(xì)胞貼附式膜片鉗測(cè)定時(shí)是關(guān)閉的，但在excised inside-out和outside-out膜片鉗測(cè)定時(shí)是活動(dòng)的。單通道電導(dǎo)值從113～400pS，呈現(xiàn)出數(shù)個(gè)亞電導(dǎo)狀態(tài)，可能是與其多桶狀結(jié)構(gòu)有關(guān)。BCl通道在腎上腺素刺激下激活，能被他莫昔芬和17β-雌二醇抑制。胞內(nèi)Ca2+濃度升高相的延遲及PKC抑制可能會(huì)提高通道的開(kāi)放幾率，而Zn2+能從細(xì)胞膜兩側(cè)阻斷該通道[4]。

4 鈣釋放激活的鈣通道（CRAC）

CRAC對(duì)Ca2+高度敏感，對(duì)Ca2+單通道電導(dǎo)為30pS。在二價(jià)離子不存在時(shí)對(duì)單價(jià)陽(yáng)離子的電導(dǎo)約為40pS。用鈣池耗竭的方法可激活牛主動(dòng)脈VEC上的CRAC，該通道電導(dǎo)在5～11pS之間，對(duì)Ca2+選擇性不高。該通道離子通透順序?yàn)椋篊a2+、Na+、Cs+、Ba2+。胞外Ca2+濃度升高可增強(qiáng)電流幅度，但是去除胞外Ca2+后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一個(gè)較大Na+電流。該電流可被微摩爾濃度La3+阻斷。

目前對(duì)于VEC離子通道的認(rèn)識(shí)還處于初始階段。隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，定量?jī)x器和模型技術(shù)的進(jìn)步，VEC離子通道將成為藥物調(diào)整VEC基本功能的重要治療靶點(diǎn)，同時(shí)也為心血管疾病的治療提供新的思路。