環孢素A、他克莫司治療特發性膜性腎病的研究進展

李婷，何宇，宋林淋，曹靈(滬州醫學院附屬醫院，四川瀘州646000;達州市達縣人民醫院)

環孢素A、他克莫司治療特發性膜性腎病的研究進展

李婷1，何宇1，宋林淋2，曹靈1
(1滬州醫學院附屬醫院，四川瀘州646000;2達州市達縣人民醫院)

摘要:特發性膜性腎病(IMN)發病機制尚未完全闡明，治療上仍存在很大爭議，目前沒有統一的治療方案。鈣神經蛋白(CaN)對外周T細胞的激活具有重要作用，環孢素A(CsA)和他克莫司(KF506)作為鈣神經蛋白抑制劑(CNI)，以CaN為靶目標，可選擇性阻斷Ca2 +依賴的IL-2基因激活。二者對IMN的治療均有較好效果，均能有效減少尿蛋白;但均存在停藥后復發率高、不良反應明顯等缺點，其作用機理及最佳使用劑量、方法、停藥標準等仍在研究中。本研究對環孢素A、他克莫司治療特發性膜性腎病的作用及其機制的研究進展進行綜述。

關鍵詞:膜性腎病;環孢素A;他克莫司;鈣調神經磷酸酶抑制劑;鈣神經蛋白

膜性腎病(MN)是成人腎病綜合征的常見病理類型，根據病因分為特發性膜性腎病(IMN)和繼發性膜性腎病(SMN)。IMN病因不明確，病理表現為腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積，基底膜彌漫增厚伴釘突形成，免疫病理檢查可見IgG和C3沿基底膜細胞顆粒狀沉積，電鏡下可見電子致密物沉積于基底膜的不同部位。IMN臨床上以蛋白尿為主要表現，病程遷延，預后差別大。IMN發病機制仍不明確，多認為是與免疫機制有關的主動過程;治療上缺乏病因治療方法，迄今為止沒有公認的統一治療方案。臨床上治療IMN的藥物品種繁多，其中環孢素A(CsA)是僅次于糖皮質激素+烷化劑的應用最廣、療效最肯定的免疫抑制藥物;新型免疫抑制劑他克莫司(KF506)對IMN治療也有一定療效。CsA和FK506均是鈣神經蛋白抑制劑(CNI)，主要通過抑制鈣神經蛋白(CaN)發揮作用。現對CsA、KF506治療IMN的研究進展綜述如下。

1　CaN的生物特點及其與IMN的關系

CaN是一種受Ca2 +/鈣調節素(CaM)調控的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，該磷酸酶是由催化亞基CnA和調節亞基CnB組成的二聚體［1］。哺乳動物體內CnA包括α、β、γ亞型; CnB主要有CnB1、CnB2異構體，可結合Ca2 +和CaN。當細胞內Ca2 +濃度升高時，CaN通過與Ca2 +/CaM結合而活化。CaN廣泛分布于真核生物體內，生理情況下參與神經元發生、細胞骨架調節、軸突延伸、突觸發生、神經介質囊泡的胞吞和胞吐、激活T淋巴細胞、釋放IL-2等細胞因子并轉導信號等［2］。研究發現，CaN高表達參與了阿爾茨海默病［3］、腫瘤轉移［4］、心肌肥大［5］等的發生發展。

正常情況下腎臟組織主要表達CnA α及CnAβ，分布在近曲及遠曲腎小管、髓袢升支粗段，腎小球CnA表達陰性［6］。CnA α為腎臟發育所必需，特別對出生后腎臟的發育、分化、成熟至關重要［7］。脂多糖可刺激足細胞CaN表達，導致足細胞骨架蛋白synaptopodin去磷酸化、解聚、降解，破壞細胞骨架，損傷足細胞［8］。劉志紅等［9］發現，49例IMN患者中有20例存在足細胞CnA α表達上調，同時伴有足細胞骨架結構的破壞;但足細胞CnA α陽性和陰性患者的蛋白尿程度并無顯著差異，原因為IMN的足細胞損傷涉及多條細胞內信號通路，CaN上調并不是足細胞活化、損傷的惟一機制。

CaN對外周T細胞的激活具有重要作用，是CsA和FK506的靶目標。CsA和FK506能選擇性阻斷Ca2 +依賴的IL-2基因激活，因而推斷CaN是Ca2 +信號在T細胞激活過程中重要的下游效應因子。同其他免疫抑制劑一樣，CsA和KF506在治病獲益的同時，會對機體產生一定影響，導致并發癥發生。目前，對于IMN治療方法的研究多主張減少免疫抑制治療。KIDGO指南建議，對年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量＜3.5 g/24 h、血漿白蛋白水平正常或輕度下降的IMN患者，采用非免疫治療(降

壓、調脂、抗凝等)6個月;如尿蛋白仍持續＞4 g/24 h或維持高于基線水平的50%且無下降趨勢，或6～12個月內血清肌酐升高≥30%，或存在腎病綜合征相關的嚴重并發癥者，應啟動免疫抑制治療。對符合初始治療標準，但不愿意接受該方案治療的IMN患者，或存在禁忌證者，推薦CsA或KF506治療［10］。Anon等［11］的研究結果也支持對IMN患者限制免疫抑制治療的觀點。

2　CsA治療IMN的機制及現狀

既往認為，CsA通過抑制T細胞中核轉錄因子(NFAT)信號通路，抑制免疫反應的同時減少尿蛋白。但是，CsA也可以減少Alport's綜合征患者的尿蛋白，而Alport's綜合征是一種非免疫性疾病［12］。synaptopodin蛋白是足細胞骨架蛋白的重要組成成分。CsA減少尿蛋白的作用主要是通過抑制CaN介導的synaptopodin去磷酸化實現的，而并不是通過抑制NFAT信號通路;足細胞過表達CaN是導致尿蛋白產生的機制之一。

既往臨床應用發現，CsA治療膜性腎病效果確切，同時也存在一些問題。英國的一項隨機對照試驗納入37個腎病中心，10年間共計108例IMN患者，分別給予潑尼松+苯丁酸氮芥、環孢素治療12個月，結果顯示兩組有效率差異無統計學意義，且均未見嚴重不良反應發生［13］。Santosh等［14］報道，23例激素和(或)細胞毒藥物治療后復發或藥物抵抗的IMN患者，CsA治療12個月，8例獲得完全緩解、8例部分緩解、2例仍有持續蛋白尿、5例無效。

CsA治療IMN存在不良反應多和停藥后復發率高等問題，臨床治療達到完全緩解后，過早過快減少CsA用量，是IMN患者停藥后復發的主要原因［15］。2007年Cattran等［16］提出，根據24 h尿蛋白及腎功能水平對IMN患者進行風險評估，24 h尿蛋白＜4 g、腎功能正常者為低危組，24 h尿蛋白4～8 g為中危組，24 h蛋白尿＞8 g、腎功能進行性惡化為高危組。低危組采用保守治療，即給予ACEI/ARB，控制血壓＜120/75mmHg;中危組在盡最大可能保守治療6個月后，若24 h尿蛋白下降＜50%基線水平，給予CsA［3～4mg/(kg·d)］或聯合給予小劑量激素［0.5mg/(kg·d)］，分兩次服用，逐漸減量至血漿CsA谷濃度為125～200 ng/mL;高危組如保守治療2～3個月腎功能仍進行性下降，用藥方法同中危組。用藥過程中應監測蛋白尿、腎小球濾過率、血壓及血漿CsA濃度［16］。后續有多項研究證實Cattran等［16］提出的上述方案的可行性，如Tao等［17］對38例IMN患者采用起始CsA(3.46±0.63)mg/(kg·d)+強的松(0.40±0.29)mg/(kg·d)并逐漸減量的方法治療，治療時間1～93個月、平均16個月，結果發現用藥過程中不良反應少，停藥后復發率低; 11例完全緩解患者堅持治療超過24個月，并單用CsA(1.04±1.06)mg/(kg·d)維持治療，停藥后僅1例復發、1例腎臟輕微纖維化。2012 年KIDGO指南［10］推薦，對IMN患者給予CsA 3.5～5.0mg/(kg·d)，分兩次口服，1次/12 h，加潑尼松0.15mg/(kg·d)，聯合治療6個月。為避免急性腎毒性，建議從小劑量開始，如必要可逐漸增大劑量;對于CsA敏感的患者，尤其高復發者，可考慮長期低劑量維持用藥［1.5mg/(kg·d)］。治療6個月后未達到完全或部分緩解者，建議停用;若達到完全或部分緩解，且無相關的腎毒性發生，建議在4～8周內將CsA劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個月。

由于CsA可引起腎小管及腎血管結構及功能改變，故對伴有腎小管萎縮及腎間質纖維化的IMN患者不推薦使用;對使用CsA治療的IMN患者在用藥過程中應定期檢測CsA血藥濃度及腎功能［16］，保證用藥安全。血藥谷濃度為104～146 nmol/L，或服藥后2 h濃度為333～500 nmol/L被視為無毒［10］。此外，CsA治療IMN時可見血細胞減少、皮疹、帶狀皰疹等不良反應［12］。

3　KF506治療IMN的機制及現狀

FK506是放線菌屬筑波鏈霉菌的代謝產物，免疫抑制效力比CsA高10～100倍，但其腎毒性及對血壓、血脂和內皮功能的影響弱于CsA，現廣泛應用于自身免疫性疾病的治療，但其確切的分子學作用機制目前仍不清楚。體內研究發現，FK506可與T淋巴細胞中的FK506結合蛋白形成FK506-FKBP復合物，該復合物可抑制CaN的磷酸化酶活性，使核轉錄因子不能去磷酸化，進而抑制IL-2、IL-2受體和IFN-γ等多種炎癥因子的基因轉錄，抑制T細胞活化和IL-2等多種細胞因子的表達，最終抑制抗宿主反應和遲發型變態反應［18］。Schlondorffl等［19］發現，CsA僅能通過調節TRPC6下游反應發揮作用，而FK506可能在TRPC6-CaN-NFAT通路的兩個位點起作用，故KF506的降尿蛋白作用更強。作為新型免疫抑制劑，KF506臨床應用時間相對較短，目前參照2012年KIDGO指南推薦的使用方法，即FK506 0.05～0.075mg/(kg.d)分2次口服、1次/ 12 h，合用潑尼松，維持6～12個月;為避免急性腎損傷，建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量［10］;但指南并沒有明確說明不同危險級別的

IMN患者KF506的最適血藥濃度。

KF506在降尿蛋白方面作用明確，但同樣存在復發率高和不良反應多的問題。一項基于中國人的Meta分析結果顯示，CNI尤其是KF506可有效降低IMN患者的尿蛋白［20］。在另一項臨床隨機對照試驗中，試驗組IMN患者接受KF506 0.05mg/(kg·d)治療12個月，6個月后逐漸減小劑量;對照組采用非免疫抑制治療(降脂、控壓、抗凝等)［21］。試驗組治療2、6、12、18個月臨床緩解率均顯著高于對照組;但停止使用KF506后，47%的患者復發，停藥后平均復發時間為4.2個月; 1例79歲、尿蛋白7.4 g/24 h的男性IMN患者出現腎功能損害［21］。Santosh等［22］研究結果顯示，KF506聯合激素治療IMN較環磷酰胺加激素總體緩解率、完全緩解率均高;但應用KF506后不良反應增多，如葡萄糖耐量異常、胃腸道反應、肝臟毒性，此外高血壓、通風性關節炎、震顫、感染等也常見。目前還沒有IMN患者長期低劑量使用KF506以維持緩解率的建議，關于KF506治療IMN效果的評價也缺乏大樣本的隨機對照試驗。此外，KF506另一大缺點是價格昂貴，許多醫院沒有該藥，為該藥的推廣應用增加了困難。

總之，IMN的治療仍存在很大爭議，沒有統一的治療方案。CsA、KF506能有效減少尿蛋白，使一部分IMN患者臨床獲益;但兩藥均存在停藥后復發率高、不良反應多等缺點，其作用機理及最佳使用劑量、方法、停藥標準等仍在研究中。

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收稿日期:( 2015-01-06)

通信作者:曹靈，E-mail: lzcaoling@163.com

基金項目:四川省衛生廳科研項目(120342);瀘州市科技局重點項目［(2012)45號］。

文章編號:1002-266X(2015)36-0093-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R692

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.037