慢性阻塞性肺疾病炎性反應機制及中醫藥治療研究進展

郭思佳 劉 偉 劉恩順 封繼宏 郝正華 吳健廣 孫增濤

(1 天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津，300150；2 天津中醫藥大學，天津，300193)

慢性阻塞性肺疾病炎性反應機制及中醫藥治療研究進展

郭思佳1劉 偉1劉恩順1封繼宏1郝正華2吳健廣2孫增濤1

(1 天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津，300150；2 天津中醫藥大學，天津，300193)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是呼吸系統常見的慢性氣道炎性反應疾病。中醫藥在COPD的防治過程中作用顯著，而調控炎性反應是其重要療效機制之一。文章將就COPD炎性反應中發揮重要作用的炎性反應細胞和炎性反應因子，以及中醫藥對其干預作用作一簡要綜述。

慢性阻塞性肺疾病；炎性反應；中醫藥

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是以不完全可逆、呈進行性發展的氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病[1]。其病程長，患病率、致殘率及死亡率逐年攀升[2-3]，目前在全球死亡原因中排名第4[4]。同時，COPD嚴重危害人類的身體健康，影響患者生活質量，給家庭以及社會帶來了沉重的經濟負擔。目前有關COPD的發病機制尚未達成共識，但多數專家普遍認為炎性反應是其發病的關鍵環節，且其以廣泛累及氣道、肺實質和肺血管的慢性炎性反應為特征[5-6]。香煙煙霧暴露等誘因可激活氣道壁及肺泡中的炎性反應細胞，使其大量聚集，從而釋放多種炎性反應遞質及細胞因子等，破壞肺的結構并“瀑布式”的進一步促進炎性反應，最終造成氣流受限等病理改變[7]。COPD進入穩定期，即便去除危險因素(如香煙煙霧暴露、呼吸道感染等)，這種慢性肺損傷仍然持續發生、發展[2]。因此，明確參與COPD炎性反應機制的各種炎性反應細胞及其分泌和釋放的多種炎性反應遞質和細胞因子對COPD的防治具有十分重要的意義。

慢阻肺歸屬屬于中醫“咳嗽”“喘”“肺脹”等范疇，主要特點是胸部脹滿，喘息上氣，咳嗽痰多，煩躁，心悸，面色晦暗，或唇甲紫紺，脘腹脹滿，肢體浮腫等。其病程纏綿，時輕時重，經久難愈，嚴重者可出現神昏、痙厥，出血，喘脫等危重癥候。其病因病機多因久病肺虛，痰濁潴留，而致肺不斂降，氣還肺間，肺氣脹滿，每因復感外邪，誘使病情發作或加劇。病變首先在肺，繼則影響脾、腎、后期病及于心。病理因素主要為痰濁、水飲、血瘀互為影響，兼見同病。治療原則抓住治標、治本兩個方面，驅邪與扶正共施，依其標本緩急，有所側重。我們就慢阻肺炎性反應機制及中醫藥干預治療作簡要綜述。

1 炎性反應細胞

大量研究者為明確COPD氣道炎性反應的細胞學改變，遂對患者痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜組織進行檢測，發現與COPD炎性反應機制密切相關的炎性反應細胞以中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞為主，另外嗜酸性粒細胞、肥大細胞等也參與其中[8]。

1.1 中性粒細胞 中性粒細胞是免疫系統中起防御作用的細胞，可以吞噬和降解細菌，從而形成炎性反應的重要防御機制，但不利的是當中性粒細胞相對過多時，其可釋放毒性氧自由基，使肺組織局部損傷加重，延長并加重炎性反應。因此，中性粒細胞的趨化和活化被認為是COPD氣道炎性反應發生的核心環節。有研究針對不同分期COPD患者進行支氣管活檢，結果顯示COPD穩定期患者較健康志愿者腺體、黏膜下層等部位的中性粒細胞數量明顯增多；在急性加重期，黏膜下層和上皮下膜組織的中性粒細胞數量又較穩定期進一步增加。研究證實，COPD患者痰液及支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞數量明顯升高，且其與疾病嚴重程度呈正相關[9]，而且這種增加不因戒煙而停止[10]。COPD患者氣道中趨化因子如白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)和白三烯-B4(leukotriene-B4，LTB4)等常常顯著增多，而IL-8和LTB4被認為是中性粒細胞最強的化學誘導劑，可進一步刺激中性粒細胞向肺組織聚集[11-12]。當煙霧中有害顆粒、粉塵和細菌等進入氣道后，可刺激呼吸道上皮細胞產生多種炎性反應遞質，刺激中性粒細胞釋放基質金屬蛋白酶、中性粒細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶，引起組織損傷和黏液高分泌狀態[13]，最終導致支氣管和肺實質的多種病理變化，促進COPD的發生與發展。

1.2 淋巴細胞 COPD患者支氣管黏膜活檢或手術肺切除標本均提示COPD患者的氣道內確實存在黏膜充血水腫，黏液腺體增生，氣道重塑及炎性反應細胞浸潤等病理改變，其中包含大量T淋巴細胞，且其炎性反應細胞浸潤隨COPD病情加重而越發明顯。因T淋巴細胞可釋放多種淋巴因子參與炎性反應，因此其在COPD氣道炎性反應及阻塞等病理過程中發揮重要作用。有研究證實COPD患者的氣道和肺實質中T淋巴細胞總數，尤其是CD8+T細胞數量明顯增加，并與氣流受限的嚴重程度相關；而COPD患者氣道上皮內CD4+T細胞的增加可分泌腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)和白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等細胞因子，激活基質金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)，從而參與細胞外基質破壞，導致肺氣腫發生[14]。對吸煙和從不吸煙的COPD患者氣道炎性反應特征進行研究的結果表明，2組COPD患者的氣道壁中炎性反應細胞(CD4+T、CD8+T細胞)數量均明顯增加，從不吸煙者CD4+T細胞數量較高，而吸煙者的CD8+T細胞數量較高[15]。另有研究表明，支氣管管壁中B淋巴細胞數量也有所增加，這提示B細胞可能通過產生抗煙草或細胞外基質成分的抗體參與炎性反應和肺氣腫的發展過程[16]。

1.3 巨噬細胞 巨噬細胞是一種可吞噬細菌的重要效應細胞，在宿主防御中起重要作用，其被認為在啟動COPD氣道炎性反應中起決定性作用。研究表明，吸煙者、COPD患者及COPD動物模型的氣道、肺實質、痰液和支氣管肺泡灌洗液中的巨噬細胞數量均顯著增加[17-19]。香煙煙霧中的有害顆粒物質等可刺激巨噬細胞在氣道壁和管腔內聚集，并使其激活，從而釋放產生IL-8、TNF-α和LTB4等炎性遞質[20]，引起組織損傷，使終末氣道發生慢性炎性反應。另外，巨噬細胞還可促進組織蛋白酶及基質金屬蛋白酶的釋放，導致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，引起肺氣腫[21]。

1.4 嗜酸性粒細胞 嗜酸性粒細胞是哮喘患者氣道炎性反應的主要作用細胞，其在COPD發生發展中的作用尚存爭議。有研究顯示，COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸粒細胞數量較健康對照組顯著增高[22]，這提示其可能參與COPD患者氣道炎性反應的病理過程。嗜酸性粒細胞數量在COPD急性加重時會進一步增加，部分原因可能與病毒和細菌感染有關[23-24]。同時COPD急性加重期，嗜酸性粒細胞產物如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白的增加可導致肺組織損傷和重塑[25]，使疾病嚴重惡化，導致肺功能下降[12]。

1.5 肥大細胞 COPD氣道壁中同時可見肥大細胞的數量增加[25]，肥大細胞可能通過釋放多種炎性反應因子，如IL-6和TNF-α等，促進炎性反應發生，造成血管新生和組織纖維化，從而參與COPD患者的氣道結構重塑。

2 炎性反應遞質

2.1 白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1) IL-1是一種具有廣泛生物學活性的炎性反應因子，主要由巨噬細胞產生，可作用于機體的多個系統，在免疫調節、炎性反應等過程中發揮重要作用。大量研究證明IL-1與COPD的發病有關[26-27]，其中賀麗雅等[28]研究發現，血清IL-1β在COPD急性發作期及緩解期均明顯高于健康對照組。

2.2 白細胞介素-5(Interleukin-5，IL-5) 研究發現，COPD患者在急性加重期外周血中IL-5明顯升高[29]，而COPD緩解期雖然炎性反應癥狀明顯減輕，但IL-5水平仍然持續升高，并引起組織持續損傷，這提示IL-5參與了COPD的發生、發展過程，是導致COPD病情進行性發展的重要原因。

2.3 白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6) COPD穩定期患者血清中IL-6等炎性反應遞質處于高表達水平，明顯高于健康人群[30-32]，同時，COPD急性加重期患者IL-6水平與患者的癥狀、肺功能水平密切相關[33]。Charles等[34]采用IL-6轉基因小鼠進行研究發現，過度表達的IL-6可導致肺泡壁破壞，肺泡腔擴大，氣道上皮纖維化，進而導致氣道壁增厚、氣管周圍單核細胞浸潤等氣道重塑現象。

2.4 白細胞介素-8(Interleukin-8,IL-8 COPD患者痰液及支氣管肺泡灌洗液中IL-8的表達水平明顯高于正常人群，且其與第1秒用力肺活量(FEV1)，第1秒用力肺活量/用力肺活量(FEV1/FVC)均呈負相關[35]。徐少華等[36]研究表明，COPD患者急性加重時痰液中IL-8表達水平顯著升高，局部氣道炎性反應明顯增強，這與氣道阻塞情況密切相關。吳曉昇等[37]研究認為IL-8是一種內源性細胞因子和炎性反應遞質，參與了COPD發生和發展的全過程，在一定程度上反映了COPD炎性反應的嚴重程度。

2.5 白細胞介素-17(Interleukin-17，IL-17) IL-17主要通過誘導基質細胞產生和釋放中性粒細胞活化因子，從而間接發揮中性粒細胞活化作用，其還可以增加細胞間黏附分子-1表達，刺激上皮細胞、內皮細胞或成纖維細胞等產生IL-8、?！奘杉毎浯碳ひ蜃?Granulocyte-macrophage colony Stimulating Factor，GM-CSF)和前列腺素-E2(Prostaglandin E2，PGE2)，參與氣道炎性反應過程[38]。IL-17的濃度增高可導致血管內皮損傷，促進免疫黏附及微血栓形成，同時抑制內皮修復機制，加劇血管受損，導致肺損傷，加劇肺功能下降[39]。

2.6 TNF-α COPD急性加重時外周血清和誘導痰上清液中TNF-α均明顯高于緩解期水平，并與FEV1.0%預測值呈負相關，提示TNF-α在COPD氣道炎性反應的持續中起重要作用，促進COPD的發生和發展[40]。另有研究提示COPD患者血清TNF-α水平升高，可能還受其他全身因素影響，如：1)COPD患者可能存在低氧血癥等情況，而體外缺氧又可引起人巨噬細胞系產生TNF-α增多；2)部分COPD患者存在的慢性右心衰竭同樣可能造成血清TNF-α增多[41]。

2.7 C反應蛋白(C-reaction protein) 靳娜等[42]研究顯示COPD穩定期患者血清CRP水平明顯高于健康人。易輝等[43]研究發現COPD患者急性發作期時血清CRP和IL-6水平明顯高于對照組，經抗炎治療后，上述炎性反應因子水平明顯降低，但仍高于對照組，提示CRP和IL-6與COPD炎性反應急性加重以及病情的發生和發展密切相關，同樣證明COPD患者在緩解期仍有持續存在的氣道慢性炎性反應。

3 COPD中醫證候特點

林琳等[44]研究COPD急性加重期中醫證候分布規律結果顯示各證型主要波及肺脾腎三臟虧虛與痰濁淤血水飲阻滯，所得證型分布結果與氣虛痰濁互結這一基本病機密不可分，在COPD急性加重期證候構成中，獨立證型少見，多為兼夾證，單純實證或虛證少見，多為虛實夾雜證。徐丹等[45]對2241例慢阻肺患者中醫證型分布及用藥規律研究顯示COPD急性發作期患者證型以痰濁、痰瘀、痰熱為主，同時兼有肺腎氣虛，陰虛肺燥。中醫治療以止咳化痰平喘為主，兼考慮滋陰潤燥。王至婉等[46]研究發現慢阻肺常見證候14個(痰熱郁肺、外寒內飲、肺氣虛、腎氣虛、肺腎氣虛、肺陰虛、肺腎氣陰兩虛、血瘀證、痰瘀阻肺、腎陰虛、肺腎陰虛、脾氣虛、肺脾氣虛和痰濕阻肺)。

4 中醫藥可通過干預COPD炎性反應相關機制以治療該病

劉明偉等[47]研究中藥霧化治療對慢阻肺大鼠氣道炎性反應影響顯示：麻黃、知母、遠志、柴胡、桔梗、連翹、金銀花、夏枯草、甘草、百部等中藥霧化能減輕支氣管肺組織炎性反應細胞在肺內聚集，抑制炎性遞質IL-8、TNF-α的產生，對COPD大鼠肺具有保護作用。郭思佳等[48-50]研究發現，給予補肺顆粒干預后，大鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α和hs-CRP均降低，表明其可以降低炎性因子水平。應用補肺顆粒治療后慢阻肺穩定期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平均有所降低，其中IL-8和TNF-α減少尤為明顯(P<0.05)。補肺顆粒能減輕慢阻肺穩定期患者炎性反應，改善患者生活質量，改善肺功能，延緩患者病情進展。田怡[51]研究發現消喘膏貼敷療法可降低COPD穩定期患者氣道IL-8水平，從而起到減輕氣道炎性反應的作用。熊玲玲[52]研究發現益肺健脾方可顯著改善COPD模型大鼠肺功能和病理損傷，降低COPD模型大鼠BALF中IL-8、IL-17、TNF-α及MMP-9水平，通過減輕氣道炎性反應來達到治療目的。陳煒等[53]研究故芪益肺湯對慢阻肺大鼠模型細胞因子網絡紊亂的干預作用，結果表明故芪益肺湯可降低TNF-α的水平，上調白細胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)及白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)的水平，可調節細胞因子的紊亂，糾正Thl/Th2失衡，對延緩COPD的發生、發展，具有較明顯的干預作用。

5 結語

綜上所述，炎性反應細胞和炎性反應遞質在COPD發生發展過程中具有重要作用。由于COPD的發生和發展是多種因素、多個環節相互作用的共同結果，中醫藥在慢阻肺的預防與治療中有重要作用，發揮中醫藥的特色優勢，對于慢阻肺的認識、預防、治療具有重要意義，且炎性反應細胞和炎性反應遞質種類繁多，因此本文僅對此做了簡要綜述。隨著研究的進一步深入，對于COPD炎性反應機制的認識必將不斷發展，中醫藥對慢阻肺炎性反應機制的干預治療認識必將不斷發展，可為尋找新的藥物作用靶點提供思路，可為中醫藥預防治療慢阻肺闡明機制，有利于提高COPD的防治水平。

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(2014-11-06收稿 責任編輯：張文婷)

Review of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)Inflammation Mechanism and Effect of Traditional Chinese Medicine Treatment

Guo Sijia1，Liu Wei1，Liu Enshun1，Feng Jihong1，Hao Zhenghua2，Wu Jianguang2，Sun Zengtao1

(1SecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300150，China；2TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China)

Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)is a common chronic respiratory system inflammatory disease. Traditional Chinese medicine(TCM)has significant effect on the prevention and treatment of COPD, and regulating the inflammatory response is one of its important therapeutic mechanisms. This paper reviewed the inflammatory cells and inflammatory factors that involved in the inflammatory response of COPD and the intervention effects of TCM on COPD inflammation.

Chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory disease; Traditional Chinese medicine

國家科技部國際科技合作專項資助項目(編號：2011DFA32750)；國家自然科學基金項目(編號：81403222)

郭思佳(1985—)，男，醫學博士，主治醫師，研究方向：主要從事中西醫結合防治呼吸系統疾病的臨床及科研工作

孫增濤(1963—)，醫學博士，教授，主任醫師，研究方向：主要從事中西醫結合防治呼吸系統疾病的臨床、科研及教學工作，E-mail：szt20042@eyou.com

R563.1；R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.047