小細胞肺癌并發異位促腎上腺皮質激素綜合征1例并文獻復習

摘要:目的總結小細胞肺癌(SCLC)并發異位促腎上腺皮質激素(ACTH)綜合征(EAS)的臨床特點。方法報告1例SCLC經多周期化療后并發EAS，并對相關文獻進行回顧分析。結果患者女，67歲，確診右肺SCLC 18個月;化療12個周期后繼發淋巴結及骨轉移，出現頸部及胸部皮膚黑色素沉著，血漿ACTH、皮質醇水平明顯增高，超過上限值并且節律紊亂，頑固性低血鉀，地塞米松抑制試驗不能被抑制;垂體MRI未見明顯異常，腎上腺CT示雙側腎上腺增粗。因惡性腫瘤晚期，家屬放棄治療自動出院。結論EAS診斷困難，預后較差;合并低鉀血癥、高血壓、糖尿病，血漿ACTH、皮質醇顯著升高有助于診斷。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．040

通信作者:王肅，E-mail: wsrealm@126．com

異位促腎上腺皮質激素(ACTH)綜合征(EAS)是由Brown ［1］于1928年首次報道。EAS占所有庫欣綜合征的15%～20% ［2］。本研究報道1例小細胞肺癌(SCLC)經多周期化療后出現EAS，并進行文獻復習，以加深對其的認識。

1　病例資料

患者女，67歲。因右肺SCLC 18個月，頸部及胸部皮膚黑色素沉著6個月，于2013年12月24日入院。18個月前患者于天津市腫瘤醫院經支氣管鏡取活檢病理確診為右肺SCLC，住院期間測血鉀4．3 mmol/L。先后于天津市腫瘤醫院及我院化療12個周期，繼發淋巴結及骨轉移，監測血鉀3．9～4．5 mmol/L; 6個月前頸部及胸部皮膚逐漸出現黑色素沉著。既往糖尿病史8 a。體檢: T 36．7℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 120/80 mmHg。頸部及胸部皮膚黑色素沉著，無滿月臉、向心性肥胖、紫紋及多血質面容。空腹血糖7．56 mmol/L，糖化血紅蛋白7．3%;血白細胞6．317×10 9/L，中性粒細胞占94．39%;血鈉141．8 mmol/L，鉀1．43 mmol/L，氯94．8 mmol/L;血氣分析pH 7．602，堿剩余17．3 mmol/L。血漿ACTH 579 pg/mL，8: 00、16: 00及24: 00皮質醇均＞50 μg/dL; 2 mg及8 mg地塞米松抑制試驗，次日皮質醇均＞50 μg/dL;血醛固酮正常。甲狀腺功能:血游離三碘甲腺原氨酸1．99 pmol/L，血游離甲狀腺素8．7 pmol/L，靈敏促甲狀腺素(TSH) 0．2 mIU/L。性腺功能:卵泡刺激素0．652 U/L，黃體生成素0．115 U/L，催乳素13．8 ng/mL。腫瘤系列:癌胚抗原9．75 ng/mL，神經元特異性醇化酶9．92 ng/mL，非SCLC相關抗原6．95 ng/mL。垂體MRI未見明顯異常，腎上腺CT示雙側腎上腺增粗。診斷:右肺SCLC，EAS，淋巴結繼發惡性腫瘤，骨繼發惡性腫瘤。已出現淋巴結及骨轉移，不考慮手術切除病灶;嚴重低鉀血癥、堿中毒，給予大量靜脈及口服補鉀，血鉀升至3．48 mmol/L。因惡性腫瘤晚期，家屬放棄治療自動出院。

2　討論

EAS是指垂體以外的組織分泌ACTH或其他阿片—促黑素細胞皮質素原(POMC)衍生肽，刺激腎上腺皮質增生，使之分泌過量腎上腺皮質激素，尤其是糖皮質激素，導致庫欣綜合征的發生。尋找分泌ACTH的異位病灶較為困難，最常見于SCLC，其次為胸腺瘤、胸腺類癌、胰島腫瘤和支氣管類癌，偶見于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、神經節瘤、神經母細胞瘤、胃腸道腫瘤、性腺腫瘤、前列腺癌及化學感受器瘤 ［3～6］。

本例患者右肺SCLC確診18個月，出現淋巴結及骨轉移，有頸部及胸部皮膚黑色素沉著，血漿ACTH、皮質醇水平明顯增高，超過上限值并且節律紊亂，頑固性低血鉀，地塞米松抑制試驗不能被抑制，垂體MRI未見明顯異常，腎上腺CT示雙側腎上腺增粗，提示EAS。雙側巖下竇采血是一種特異性及敏感性都很高的試驗，是庫欣綜合征和EAS最有效的鑒別方法 ［7］，但限于本院條件未行此項檢查。

Shepherd等 ［8］報告，500例SCLC患者中23例(4．5%)有庫欣綜合征表現，其中13例在肺癌診斷時即有，10例于化療后再次復發時出現庫欣綜合征。Satoh等 ［9］研究發現，SCLC引起的EAS是由于SCLC發生腎上腺轉移，轉移癌細胞通過旁分泌機制分泌大量ACTH致腎上腺轉移癌及其鄰近部位分泌大量皮質醇。Calbo等 ［10］在小鼠動物模型中發現，SCLC是由高侵襲性神經內分泌細胞、中等侵襲性和非侵襲性神經內分泌細胞等多種細胞譜系組成，分泌ACTH的SCLC的化學抗性可能與化療過程中細胞周期的細胞捕獲有關。Suyama等 ［11］報道，多數SCLC患者是在肺癌化療過程中逐漸出現典型的庫欣綜合征表現的，推斷可能在化療過程中逐漸產生分泌ACTH的抗化療細胞克隆群所致。

SCLC導致的EAS常有腎上腺皮質增生，好發于40歲以上男性患者。由于惡性程度高，病情發展快，腫瘤體積大，原發腫瘤的癥狀較重，易被各種影像檢查所發現。這類腫瘤的自然病程短，沒有足夠的時間呈現出向心性肥胖、滿月臉、多血質、寬大紫紋等庫欣綜合征的各種典型表現，而主要表現為明顯的色素沉著、嚴重低血鉀伴肌無力、高血壓、水腫，還可有煩渴、多飲、多尿、體質量減輕等糖尿病癥狀，血漿ACTH、皮質醇顯著增高。許多SCLC自然病程只有數月，臨床上由于原發疾病的診斷不難，往往忽略高皮質醇血癥的存在。楊彥等 ［12］報道，低血鉀堿中毒在EAS中的發生率為93．8%，所以對于肺癌合并低血鉀者應高度警惕EAS的存在 ［13］。

EAS的治療括手術切除原發病灶、手術切除雙側或單側腎上腺、藥物阻斷腎上腺皮質激素合成、糖皮質激素受體拮抗劑、生長抑素等，其中手術切除原發病灶是治療首選 ［14］。本例因SCLC晚期，家屬放棄治療。

總之，EAS診斷困難，預后較差。合并低鉀血癥、高血壓、糖尿病，血漿ACTH、皮質醇顯著升高可能是早期診斷的證據;臨床醫生應當積極與內分泌科醫生合作，爭取做到早診斷、早治療，從而改善患者的預后。