原發性肝細胞癌手術患者預后影響因素分析

王中原，李楠，程樹群(東方肝膽外科醫院，上海200438;2第二軍醫大學研究生院)

原發性肝細胞癌手術患者預后影響因素分析

王中原1，2，李楠1，程樹群1
(1東方肝膽外科醫院，上海200438;2第二軍醫大學研究生院)

摘要:目的探討原發性肝細胞癌(HCC)手術患者預后的影響因素。方法回顧性分析112例HCC患者的臨床資料和病理資料。采用Cox回歸模型對19個臨床病理參數與無瘤生存期(DFS)和總生存期(OS)的關系進行單因素、多因素分析。結果單因素分析結果顯示，癌組織CD(34)表達、門靜脈癌栓、微血管侵犯等8個因素與HCC術后DFS有關(P均＜0.05) ; CD(34)表達、門靜脈癌栓、微血管侵犯等6個因素與總體生存時間密切相關(P均＜0.05)。多因素分析顯示，癌組織CD(34)表達和BCLC分級與DFS密切相關(P均＜0.05)，癌組織CD(34)表達、微血管侵犯和術前AFP與術后OS密切相關(P均＜0.05)。癌組織CD(34)表達與DFS及OS均密切相關。結論癌組織CD(34)表達是HCC手術患者預后的獨立影響因素。

關鍵詞:原發性肝細胞癌; CD(34);預后;影響因素

原發性肝細胞癌(HCC)缺乏早期典型癥狀，且進展快、預后差［1］，手術為其主要治療方法。但目前對手術患者預后的判斷尚缺乏準確的方法［2，3］。2012年6～8月，我們對112例原發性肝癌患者行肝癌根治性切除術，現對其臨床資料進行回顧性分析，探討預后影響因素。

1　資料與方法

1.1基本資料研究對象為我院同期收治的112例原發性肝癌患者，男98例、女14例，年齡16～75歲。術前肝功能Child-Pugh分級為A/B級，均行肝癌根治性切除術，術后未發生嚴重手術并發癥，均順利出院，參照2005年美國肝臟疾病研究協會提出的巴塞羅那肝癌臨床分期系統(BCLC)及WHO (2000)消化系統腫瘤分類作為臨床和病理學診斷標準。病理檢查均證實診斷。112例患者臨床、病理資料均完整。術后無瘤生存期(DFS)為3～19 (8.02±2.05)個月，總生存期(OS)為4～19(12.40 ±2.09)個月。

1.2預后影響因素分析采用SPSS19.0統計軟件分析19個非重復特征性臨床病理參數［性別、年齡，術前血清總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、AFP、CEA、CA-199水平，凝血酶原時間、HBsAg表達，腫瘤數目，腫瘤直徑，腫瘤包膜，腫瘤旁子灶，門靜脈癌栓，微血管侵犯，BCLC分級，癌組織CD34表達］與DFS、OS的關系。計量資料比較采用t檢驗及非參數秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。Log-rank法初步篩選出對預后有顯著影響的因素，采用Cox回歸法對其進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1單因素分析單因素分析結果顯示，術前血清ALT及AFP水平、腫瘤直徑、腫瘤旁子灶、門靜脈癌栓、微血管侵犯、BCLC分級、癌組織CD34表達與術后DFS有關(P均＜0.05) ;腫瘤包膜、門靜脈癌栓、微血管侵犯、BCLC分級、術前血清AFP水平，肝組織CD34表達與術后OS有關(P均＜0.05)。見表1。2.2多因素分析與DFS密切相關的臨床病理因素有BCLC分級(HR=3.246，95% CI為1.658～6.354)和癌組織CD34表達(HR=2.204，95% CI為1.342～3.620)，P均＜0.05;與OS密切相關的臨床病理因素為術前血清AFP水平(HR=2.415，95% CI為1.276～4.572)、微血管侵犯(HR=2.296，95%CI為1.195～4.412)、癌組織CD34表達(HR=2.096，95%CI為1.128～3.894)，P均＜0.05。其中癌組織CD34表達與DFS及OS均密切相關。

3　討論

影響HCC預后的因素眾多。研究證實，HCC預后密切相關的臨床病理因素主要有腫瘤體積、局部浸潤及肝硬化等; HCC易侵犯門靜脈而形成癌栓，故門靜脈癌栓的形成和微血管侵犯(鏡下癌栓)也是HCC復發和轉移的重要原因。另外，越來越多的研究顯示，許多在HCC組織中異常表達的蛋白或因子可用于判斷HCC的惡性程度及預后［4］。本研究結果顯示，癌組織CD34表達和BCLC分級能夠顯著影響DFS，癌組織CD34表達、術前血清AFP水平和微血管侵犯能顯著影響OS，提示這4項臨床病理因素是影響肝細胞癌手術患者預后的獨立因素。

巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分級系統是目前應用最為廣泛的HCC預后判斷工具。將生存時間作為判斷預后的惟一指標，與Okuda分級、意大利肝癌研究組(CLIP)評分、美國器官分配網絡(UNOS)改良的TNM分期及日本聯合評分(JIS)相比較，BCLC分級對HCC手術患者預后分布的預測效果最佳［5］。徐成等［6］研究指出，BCLC分級是HCC行根治性肝切除術后早期復發的影響因素。本研究結果顯示BCLC分級與HCC患者術后DFS密切相關，且BCLC 1～2級術后DFS和OS要顯著長于3～4級者，與前述研究結果是相符的。雖然BCLC分級對肝切除術治療HCC的預后判斷優于其他系統，但并未包含對基礎肝臟疾病狀態的評估，臨床上迫切需要有一套可以綜合腫瘤分期、肝功能情況及全身狀況，同時能夠實現對患者預后進行評估的指導性意見。在這樣的背景下，2010年美國肝病研究學會(AASLD)、2011年底歐洲肝臟研究學會(EASL)和歐洲癌癥研究治療組織(EORTC)在BCLC分級系統的基礎上分別頒布了《肝細胞癌管理升級版》［7］和《肝細胞癌臨床管理指南》［8］。后者在建議使用BCLC分級系統對HCC患者進行預后預測的同時，還將其與HCC治療策略相結合，制定了針對不同分級標準的治療方式，極大地推動了HCC患者的標準化管理和綜合治療。

AFP是一種單鏈糖蛋白，被公認為是最好的HCC腫瘤標志物，廣泛用于HCC的臨床診斷及預后評價。有研究顯示術前血清AFP高表達與患者的不良預后相關，且AFP表達越高患者預后越差［9］。本研究中發現術前血清AFP與OS密切相關，并且AFP水平越高患者DFS及OS越短，進一步印證了前述觀點。但血清AFP作為HCC的標記物存在特異性欠佳的問題，仍有30%左右的HCC患者呈AFP弱陽性或陰性［10］。僅憑血清AFP水平的變化不能真實反映療效和病情，需要選擇更加合適的血清標志物用于預測HCC術后的腫瘤復發和轉移。有研究發現，甲胎蛋白異質體(AFP-L3)主要存在于HCC患者肝癌細胞中，具有早期診斷和預警肝癌、鑒別良惡性肝病、判斷預后及評價術后療效的作用，其敏感性和特異性高于AFP［11，12］。由于目前國內臨床相關檢測技術尚不成熟，術前血清AFP-L3檢測的全面推廣仍需要時間。

隨著近年來國內外學者們在HCC微血管侵犯(MVI)方面研究的增多，MVI在肝癌切除術后復發、預后判斷中的作用已經成為肝癌研究的熱點之一。一些研究者發現合并MVI的患者其復發率要高于無MVI者，且復發時間也較早［13］。Roayaie等［14］報道，肝癌細胞對肌性血管的侵犯和HCC復發密切相關，同時與遠離癌腫1 cm以上血管的侵犯一起可用于患者生存時間的預測［14］，進一步證明肝癌的復發與MVI有密切關系。Kaibori等［15］研究發現，無MVI患者術后3、5、7年的無瘤生存率為44.1%、24.7%、19.6%，而伴有MVI的3、5、7年的無瘤生存率為29.1%、19.8%、17.2%［15］。分析本研究結果，MVI與HCC患者術后OS密切相關，且合并MVI患者的DFS及OS要顯著短于無MVI者，與前述研究結果是相符的，提示MVI是判斷HCC術后預后的重要指標。但MVI的確診仍依賴于術后組織病理學檢查，術前只能通過一些臨床相關因素預測有無MVI。不斷有文獻報道MVI與腫瘤的大小、數目、分化程度及大體分類等指標有密切聯系，也有研究發現MVI與體重、年齡等因素有關。但單個指標的靈敏性和特異性都不高。研究者們開始將多個指標綜合起來進行系統評估，如Alessandro Cucchetti等提出的計算機模擬神經網絡系統［16］，其預測肝癌患者合并MVI發生的準確率高達91%。Shirabe等［17］的評分系統與影像學有關，包含腫瘤大小、血清脫-γ-羧基凝血酶原(DCP)水平和用18F-FDG標記的正電子發射斷層掃描(PET)的最大標準化吸收值等三個指標［17］，靈敏性和特異性均較高。與前述臨床相關因素相比，分子生物學方面相關研究仍未取得明顯進展，尚無一種生物標記物能夠有效的術前診斷MVI［18］?？梢?，肝癌MVI的術前預測仍是尚未完全解決的難題。

CD34為血管內皮細胞的標志物，是一種重糖化I型跨膜蛋白，屬于唾液黏蛋白家族成員，在各種血管源性腫瘤及多種腫瘤間質中小血管均有表達，其表達程度可提示病情嚴重程度。有研究顯示，在慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎組織中，肝血竇內皮細胞中CD34的高表達是HCC發生的危險因素。腫瘤微血管密度(MVD)是評價腫瘤新生血管生成狀況的重要方法，在一定程度上可用于預測腫瘤的生物學行為。本研究發現，癌組織CD34表達與DFS及OS均密切相關，提示癌組織CD34表達為HCC手術患者預后的獨立影響因素。但其具體作用機制還有待進一步研究證實。

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(收稿日期:2015-04-12)

文章編號:1002-266X(2015) 22-0035-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R499

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.011