強化谷氨酰胺的營養支持治療用于ALL化療患兒效果觀察

韓月芹，葛延瑱，張風芝，代建華，朱延萍，肖瑩瑩，王金慎，布月青，孫曉靜，楊巧芝(聊城市人民醫院，山東聊城252000)

強化谷氨酰胺的營養支持治療用于ALL化療患兒效果觀察

韓月芹，葛延瑱，張風芝，代建華，朱延萍，肖瑩瑩，王金慎，布月青，孫曉靜，楊巧芝
(聊城市人民醫院，山東聊城252000)

摘要:目的探討強化谷氨酰胺(Gln)的營養支持治療改善急性淋巴細胞白血病(ALL)化療患兒營養狀況的可行性。方法將48例ALL化療患兒隨機分為對照組和治療組各24例。兩組均均采用VDLP方案化療4周。治療組化療全程每天予強化Gln 0.4 g/(kg·d)的營養支持治療;對照組營養配方中不添加谷氨酰胺，余與治療組相同。化療第1、2、3、4周比較兩組一般營養指標(體重、身高、三頭肌皮褶厚度)、生化指標［血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、視黃醇結合蛋白(RBP)、尿肌酐—身高指數(CHI)及尿羥脯氨酸指數(UHI)］及水腫發生情況。結果營養狀況一般指標:除第3周治療結束治療組三頭肌皮褶厚度高于對照組(P＜0.05)外，其余時間點兩組一般指標差異無統計學意義。營養狀況生化指標:第1周化療結束兩組血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI差異無統計學意義。第2周治療組PA和RBP高于對照組(P均＜0.05)，兩組ALB及CHI、UHI差異無統計學意義。第3、4周兩組血清ALB、PA、RBP及UHI均高于對照組(P均＜0.05)，兩組CHI差異無統計學意義。水腫發生情況:兩組患兒水腫發生率無明顯統計學差異，但治療組嚴重水腫發生的例數比對照組少。結論強化Gln的營養支持治療改善ALL患兒全身營養狀況效果確切。

關鍵詞:急性淋巴細胞白血病;谷氨酰胺;營養支持治療;視黃醇結合蛋白;白蛋白;前白蛋白;尿羥脯氨酸指數;肌酐—身高指數

隨著化療方案的優化，目前兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)的緩解率、無病生存率大大提高，5年無病生存率已達90%左右［1］。但是強化療同時也增加了營養不良的發生率，嚴重影響患兒的生存質量［2～4］。故旨在減少兒童ALL化療相關不良反應、提高患兒生存質量的個體化治療策略的研究日益興起［5，6］。目前國內已有成人腫瘤營養指南［7］，國內外已有文獻報道強化谷氨酰胺即添加谷氨酰胺的營養配方的營養治療可改善成人腫瘤患者的營養狀況［8，9］。目前國內關于ALL患兒的營養支持治療指南缺如，且關于該領域的調查及研究也甚少。既往兒童ALL化療后，如出現感染、營養狀況低下、體質虛弱者，除采用抗感染、高檔抗生素對癥治療外，多靜脈補充白蛋白、血漿、免疫球蛋白等血制品行支持治療，除治療費用昂貴外，也存在血源性疾病傳播的風險。兒童ALL化療后營養狀況的評估及干預的研究臨床醫師鮮有關注。2013年1月～2014年12月，我們對24例ALL化療患兒采用強化Gln的營養支持治療，取得較好效果，現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料我院同期收治的48例ALL患兒，男28例、女20例，年齡14～136個月，中位年齡66個月。其中低、中危ALL 42例，高危ALL 6例，均符合2006年《小兒急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)》中的診斷標準，均初次確診且未進行任何治療，無嚴重營養不良或內分泌疾病。按2014年《小兒急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂草案)》采用VDLP方案化療4周，化療后均達到完全緩解。將48例患兒隨機分為治療組及對照組各24例。所有患兒家長均簽署治療知情同意書。

1.2營養支持治療治療組化療全程予添加強化Gln 0.4 g/(kg·d)的營養支持治療，對照組營養配方不添加谷氨酰胺，余與治療組相同(應用左旋門冬酰胺酶期間均低脂飲食)。營養科專職醫師根據兩組患兒入院時病情、營養狀況、胃腸功能制定個體化營養治療方案。熱量供給兩組相同。口服進食量少于正常量60%以上者予腸外營養: 20%脂肪乳注射液(英脫力匹脫特)、氨基酸注射液(樂凡命)、20%力肽［0.4 g/(kg·d)，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺］、水溶性維生素(水樂維它)、脂溶性維生素(知維保)。營養液中添加胰島素、氯化鉀、氯化鈉等;腸外營養3～10 d根據患兒胃腸道耐受性逐步過渡到腸內營養，在患兒無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸功能障礙的情況下給予全腸內營養。腸內營養采用鼻胃管飼，先以短肽型腸內營養制劑為主(小百肽)，3 ～5 d改用整蛋白型兒童營養制劑(小佳膳) ;谷氨酰胺、乳清蛋白粉(西安立邦公司)配成流質勻漿，每100 mL勻漿含熱量100 kcal、蛋白質3.5g、脂肪3 g、糖類14.75 g。營養治療時間共4周。

1.3營養狀況觀察

1.3.1一般營養指標治療第1周、第2周、第2周及第4周觀察兩組體質量、身高及三頭肌皮褶厚度。

1.3.2營養狀況生化指標上述時間段留取兩組空腹靜脈血，分離血清。采用溴甲酚綠法檢測血清白蛋白(ALB)、速率散色比濁法測前白蛋白(PA)及視黃醇結合蛋白(RBP)。血清RBP、PA、ALB的正常參考值分別為30～70 mg/L、200～400 mg/L、35 ～55 g/L。上述時間段收集檢測前24 h尿液，留取10 mL采用苦味酸法檢測尿肌酐、并計算尿肌酐—身高指數(CHI)。CHI=24 h尿中肌酐排出量(mg)/相同身高健康人24 h尿肌酐排出量(mg)。用比色法測定24 h尿羥脯氨酸，計算尿羥脯氨酸指數(UHI)。UHI=尿羥脯氨酸(mol/mL)×體重(kg)/尿肌酐(mol/mL)。

1.3.3水腫發生情況兩組患者均予營養治療，故水腫發生總例數較少。部分化療反應較重的患者出現不同程度的水腫，個別病例出現Ⅲ度以上的水腫:如腹腔積液、陰囊水腫、腹壁水腫。水腫分度方法:Ⅰ度:足部及小腿有明顯的凹陷性浮腫，休息后仍不消失。Ⅱ度:除Ⅰ度外，同時伴有大腿水腫，皮膚緊張。Ⅲ度:水腫波及腹部及外陰，皮膚緊張發亮。Ⅳ度:全身浮腫，有時伴有腹水。

1.4統計學方法采用SPSS 14.0統計軟件。計量資料用珋x±s表示，組間比較采用t檢驗，率的比較應用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般營養指標除第3周治療組三頭肌皮褶厚度高于對照組(P＜0.05)外，其余時間點兩組體質量、身高、三頭肌皮褶厚度差異無統計學意義。見表1。

表1　兩組一般營養指標比較(±s)

組別　n　體質量(kg)　身高(cm)三頭肌皮褶厚度(mm)治療組24 第1周　28.98±3.00 116.74±4.33　12.12±1.87 第2周　27.46±2.53 116.76±4.36　11.45±1.79 第3周　29.65±3.24 116.79±4.34　12.62±1.86 第4周　30.78±3.76 116.80±4.32　13.45±1.73對照組　24 第1周　29.21±2.83 117.26±3.99　11.97±1.21 第2周　28.57±2.14 117.29±3.95　10.78±1.15 第3周　30.02±3.51 117.31±3.86　10.34±1.24 第4周29.53±3.21 117.32±3.82　11.12±1.12

2.2營養狀況生化指標兩組化療過程中血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI見表2。由表2可見，第1周時兩組血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI差異無統計學意義。第2周治療組PA和RBP高于對照組(P均＜0.05)，兩組血清ALB及尿CHI、UHI差異無統計學意義。第3、4周治療組血清ALB、PA、RBP 及UHI均高于對照組(P均＜0.05)，兩組CHI差異無統計學意義。見表2。

表2　兩組營養狀況生化指標比較(±s)

組別　n　血清ALB(g/L)　血清PA(mg/L)　血清RBP(mg/L)UHI　CHI治療組24 第1周　29.34±3.53　107.52±22.47　19.42±1.94　1.39±0.55　76.21±12.15 第2周　28.69±2.72　113.47±20.56　21.76±1.89　1.35±0.51　72.54±13.21 第3周　30.78±2.75　130.52±22.31　22.34±2.15　1.42±0.55　75.88±14.16 第4周　32.57±3.05　145.71±23.25　24.59±5.30　1.49±0.57　78.22±14.57對照組　24 第1周　29.11±3.42　110.44±20.54　20.13±2.02　1.28±0.46　75.59±12.08 第2周　28.77±3.09　100.85±19.78　19.78±2.11　1.26±0.41　73.14±12.79 第3周　26.90±3.54　112.62±20.01　20.05±2.52　1.15±0.38　72.21±12.58 第4周　27.15±3.29　110.57±21.22　19.52±2.49　1.18±0.36　72.75±12.93

2.3水腫情況治療組水腫發生率20.83%，對照組水腫總的發生率50%，兩組相比差異無統計學意義。

3　討論

近年來兒童ALL完全緩解率、無病生存率的極大提高得益于MICM的準確分型及患兒危險程度的正確評估，更得益于左旋門冬酰胺酶(L-ASP)等化療藥物的應用。L-ASP是一種強力抗腫瘤藥物，目前廣泛用于兒童ALL的化療［10～12］，導致蛋白質合成障礙是其主要作用機制［13］;但L-ASP在殺傷腫瘤細胞的同時可導致如骨髓抑制、超敏反應、血凝異常、胃腸道癥狀等一系列不良反應。ALL患兒處于分解代謝占優勢的狀態，熱量、蛋白攝入嚴重不足且機體蛋白質消耗增加;腫瘤細胞浸潤肝組織導致肝功能損傷進一步影響蛋白質合成，最終導致營養不良，機體免疫功能下降，病死率增加，嚴重影響后續化療。Owens等［14］提出，化療后營養狀況下降是白血病患兒預后不良的危險因素。目前尚無針對白血病化療患兒營養不良的最佳營養處方。2009年美國腸外腸內營養學會(ASPEN)發布了腫瘤患者營養指南［15］，強調無證據表明營養支持治療會促進腫瘤細胞的生長。此為在ALL患兒化療期間的營養支持治療提供了理論依據。

Gln是肌肉中最豐富的非必需氨基酸，約占人體游離氨基酸總量的60%。目前已證明Gln的作用是多方面的，但其具體作用機制尚未完全闡明。Gaurav等［16］研究發現，Gln可減輕放、化療后急性白血病患者的黏膜損傷及5-FU等導致的胃腸道毒性，減輕紫杉醇相關的肌痛和關節痛，預防紫杉醇的神經毒性，減輕實驗動物甲氨喋呤化療后的免疫低下狀態，促進粒系白血病患者化療后中性粒細胞水平的恢復。Sornsuvit等［17］也證實腸外補充Gln雙肽可改善粒系白血病患者的中性粒細胞功能，減輕化療相關的口腔黏膜炎，并可改善患者的營養狀況。Goto等［18］認為Gln可能通過氧化還原平衡作用在三羧酸循環中發揮能量代謝作用; Emadi等［19］發現Gln的選擇性抑制作用可使伴IDH基因缺陷的粒系白血病細胞增殖受抑。以上研究為臨床上將Gln用于白血病的輔助治療提供了理論依據。但目前Gln 對ALL兒童營養狀況影響的研究報道較少，僅有個別作者進行了小樣本、短療程的觀察［22］。

白血病患兒化療后營養狀況的評價極其復雜，常用指標的評估效果不佳。如類固醇治療后出現的水腫可掩蓋營養不良(液體潴留導致體重增加)，從而導致體重作為營養評估指標準確性降低;血清蛋白標志物判斷結果受感染和膿毒癥的影響出現偏差。RBP是反映機體蛋白質營養狀態最靈敏的指標;腎功能正常時，CHI是測定肌蛋白消耗量的一項可靠生化指標;肌酐是肌酸的代謝產物，其排出量與肌肉總量、體表面積和體重密切相關，不受輸液與體液儲留的影響，比氮平衡、ALB等指標靈敏。羥脯氨酸是膠原代謝產物，兒童營養不良和體內蛋白質虧損者，其尿中羥脯氨酸排出量減少，因而可將UHI作為評定兒童蛋白質營養狀況的可靠生化指標。本研究結果顯示，治療組治療后營養狀況一般指標及生化指標改善均好于對照組，兩組水腫的發生率雖無明顯統計學差異，但治療組重度水腫發生病例低于對照組。表明強化Gln配方的營養支持治療的確能改善ALL患兒化療后的營養狀況。關于Gln應用的安全性，Wong等［23］對60只大鼠進行了為期13周的谷氨酰胺慢性毒性試驗(3 832～4 515 mg/kg.d，未發現明顯毒性反應。證實Gln長期應用較為安全。

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(收稿日期:2015-03-08)

文章編號:1002-266X(2015) 22-0080-04

文獻標志碼:B

中圖分類號:R733.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.033