利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療難治性ITP療效觀察

李世俊，司玉玲，龐華

(天津市第四中心醫(yī)院，天津300140)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是以血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞增加或正常同時(shí)伴有成熟障礙為特征的出血性疾病。70%左右患者采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、脾切除及免疫抑制劑等常規(guī)治療效果顯著，但仍有20% ～30%的患者轉(zhuǎn)為難治性ITP。2010年1月～2012年12月，我們采用利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療難治性ITP 9例，療效較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為我院同期收治的9例難治性ITP患者，其中男3例、女6例，年齡42～87歲，平均62.4歲，病程3～22年，均符合難治性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;均伴有不同程度的活動(dòng)性出血癥狀，包括皮膚出血點(diǎn)或瘀斑、鼻出血、牙齦出血、黑便、血尿等;血小板(1～20)×109/L。均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素治療3～6個(gè)月無(wú)效或短暫有效，2例曾應(yīng)用丙種球蛋白足量治療，3例行脾切除術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑治療無(wú)效。排除乙肝、丙肝、HIV、肝腎功能不全、心肺功能不全患者。

1.2 治療方法 9例均采用利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療:靜脈滴注利妥昔單抗(滴注前采用單獨(dú)靜脈通道滴注地塞米松5 mg預(yù)防過(guò)敏反應(yīng))100 mg，每次滴注時(shí)間不少于1 h，每周1次，共治療4周;同時(shí)于每周第1天靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.8 g/次;序貫口服環(huán)磷酰胺2 mg/(kg·d)，維持2～3個(gè)月。有感染傾向者進(jìn)入層流病房，有出血加重傾向者及時(shí)輸注血小板。定期觀察血常規(guī)，每周監(jiān)測(cè)肝腎功能。序貫口服環(huán)磷酰胺結(jié)束后隨訪6個(gè)月。

1.3 療效觀察 參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)［1］判定療效。顯效:血小板恢復(fù)正常，無(wú)出血癥狀，持續(xù)3個(gè)月以上;良效:血小板升至50×109/L以上或較原水平上升30×109/L以上，或基本無(wú)出血癥狀，持續(xù)2個(gè)月以上;進(jìn)步:血小板有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)2周以上;無(wú)效:血小板計(jì)數(shù)及出血癥狀無(wú)改善或惡化。將顯效及良效合計(jì)為有效，計(jì)算總有效率［(顯效+良效)/總例數(shù)］，觀察利妥昔單抗不良反應(yīng)(寒戰(zhàn)、發(fā)熱)及復(fù)發(fā)(再次出現(xiàn)血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞增加或正常同時(shí)伴有成熟障礙)情況。

2 結(jié)果

9例患者中顯效3例、良效5例、進(jìn)步1例。總有效率88.9%。2例首次應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn);3例治療過(guò)程中出現(xiàn)肺部感染，轉(zhuǎn)入層流病房并應(yīng)用抗生素治療后好轉(zhuǎn);1例出現(xiàn)消化道出血加重，予輸注血小板、加強(qiáng)抑酸護(hù)胃治療后好轉(zhuǎn)。治療期間復(fù)查肝腎功均無(wú)明顯變化。1例患者口服環(huán)磷酰胺結(jié)束1月后出現(xiàn)血小板下降、消化道出血，經(jīng)靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.8 g/次，每周1次，連續(xù)4周后出血癥狀消失，但血小板數(shù)仍未達(dá)到有效。9例患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

ITP是一種免疫系統(tǒng)性疾病，主要表現(xiàn)為體液免疫異常［2］，體內(nèi)出現(xiàn)針對(duì)血小板的自身抗體，該抗體與血小板膜表面糖蛋白結(jié)合，隨后致敏的血小板通過(guò)Fc受體被巨噬細(xì)胞吞噬或因補(bǔ)體活化而破壞。但并非所有ITP患者均能在體內(nèi)檢測(cè)到血小板自身抗體，且自身抗體陰性者免疫抑制治療仍然有效，提示細(xì)胞免疫異常參與了ITP的發(fā)生。Psaila等［3］發(fā)現(xiàn)，ITP發(fā)病中T細(xì)胞亞群數(shù)量異常及比例失衡使T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞激活的增加以及對(duì)血小板和巨核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。有報(bào)道［4］稱急性ITP主要以體液免疫功能亢進(jìn)為主，而慢性期患者以細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)為主。

利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，引發(fā)補(bǔ)體和抗體依賴的細(xì)胞毒殺傷作用，抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，阻斷其作為抗原提成細(xì)胞活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞，以及與致敏血小板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 Fc受體，減少血小板的破壞［5，6］;目前已廣泛用于自身免疫性血液病的治療［7～9］。環(huán)磷酰胺能抑制細(xì)胞增殖，非特異性殺傷抗原致敏的小淋巴細(xì)胞，抑制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，同時(shí)抑制B淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用［10～12］，目前多用于淋巴系統(tǒng)性疾病［13～15］、自身免疫性疾病的治療。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺可增加免疫抑制效果。本組患者總有效率為88.9%，高于目前文獻(xiàn)報(bào)道［16，17］，證實(shí)利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療難治性ITP療效確切，且不良反應(yīng)少。

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