腎細胞癌的治療方法及應用現(xiàn)狀

惠麗娜，范開席，徐忠法

(1濟南大學、山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，濟南250031;2山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院)

腎細胞癌(以下簡稱腎癌)占成人惡性腫瘤的2% ～3%［1］，近年來發(fā)病率不斷升高。腎癌早期癥狀不明顯，約1/4患者確診時已處于進展期，約1/3患者切除腫瘤后復發(fā)［2］。腎癌的治療方法主要有手術、化療、放療、生物治療、熱療及靶向治療等，近年來臨床趨向于采用熱療、生物治療及靶向治療。現(xiàn)就腎癌的治療方法綜述如下。

1 傳統(tǒng)治療方法

腎癌傳統(tǒng)的治療方法包括手術及放療、化療。根治性腎切除術是治療腎癌最有效的方法［3］。對腫瘤直徑＜4cm者目前多采用腹腔鏡切除術治療，療效與開放性手術相當且創(chuàng)傷小。因腎癌細胞具有多重耐藥性，因此臨床不提倡術后行放療、化療以提高5年生存率。近年來腎動脈栓塞術普遍用于腎癌的治療中，可使化療藥物效果提升4～10倍，且較為安全［4］?；熆商岣咄砥诨颊叩闹委熡行剩?，6］，放療可抑制遠處轉移，但放療、化療均無法改善腎癌的自然病程。

2 新型治療方法

2.1 生物免疫療法 生物免疫療法是通過從體外補充、誘導或活化機體內(nèi)本來固有的生物應答調(diào)節(jié)系統(tǒng)，能活化和調(diào)動具有細胞毒活性的生物活性細胞和細胞因子，以調(diào)整各種免疫殺傷性的生物反應。樹突狀細胞(DC)和細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，DC可識別病原，激活獲得性免疫系統(tǒng)，直接或間接影響B(tài)淋巴細胞增殖活性，活化體液免疫應答，在機體抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用［7］，是調(diào)控免疫系統(tǒng)以增強腫瘤抗原特異性免疫應答的理想靶點之一［8］。研究發(fā)現(xiàn)，CIK具有體外存活時間長、細胞毒活性高、體內(nèi)外抗腫瘤效果顯著和分泌淋巴因子強等優(yōu)點，可通過發(fā)揮自身細胞毒性與分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞，它們之間相互作用所誘發(fā)的免疫應答是免疫抑瘤效應的中心環(huán)節(jié)，兩者聯(lián)合可確保高效和諧的免疫反應［9］。CIK細胞經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)后可以遷移至腫瘤部位。在腫瘤局部發(fā)揮其細胞毒作用，協(xié)助控制腫瘤的生長。CIK細胞體外擴增迅速、抗瘤活性強，還可調(diào)節(jié)、增強腫瘤患者機體的免疫功能［10］。CIK細胞可用于多種惡性實體腫瘤在手術、放化療等治療后的鞏固治療，可提高機體免疫功能、抑制腫瘤復發(fā)和轉移，也可用于不適宜做手術、放化療等治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)，CIK細胞治療腫瘤不良反應少，對肝、腎及造血等系統(tǒng)無明顯損害、安全性較高，可延長患者生存期，是一種相對低毒、有效的細胞治療方法［11］。目前Ⅰ/Ⅱ期臨床研究證實，DC免疫治療安全、可行，能誘導抗原特異性免疫反應、誘導腫瘤消退，且較為安全［12］。張澎等［10］研究發(fā)現(xiàn)CIK細胞免疫治療可顯著改善腎細胞癌患者預后。高KPS評分、無或僅有一個部位轉移者預后較好，增加CIK免疫治療次數(shù)可使患者更大程度獲益。

2.2 熱療 熱療是通過物理方法加熱使腫瘤組織的溫度達到40℃～44℃，引起腫瘤細胞生長受阻甚至死亡的一種治療方法［13］。目前，熱療已成為繼手術、放療、化療和生物靶向治療之后的又一新型治療方法［14］。熱療可直接殺死腫瘤細胞，降低腫瘤代謝、減緩細胞周期、降低微循環(huán)、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤侵襲轉移。其治療無創(chuàng)或微創(chuàng)，可緩解疼痛，提高生存質(zhì)量［15］。近年來，其在晚期腫瘤的治療中應用較多，包括局部熱療和全身熱療，臨床多采用局部熱療法。Wu等［16］采用高強度聚焦超聲熱療治療13例腎細胞癌患者，治療后87.5%患者血尿消失、90%脅腹痛消失，術后影像顯示靶區(qū)腫瘤血供停止，瘤塊發(fā)生皺縮。隨訪18.5個月，7例死亡(平均生存14.1月)，表明熱療治療進展期腎癌安全、可行。Gervais等［17］研究發(fā)現(xiàn)射頻熱療治療直徑5.0cm內(nèi)外生性腫瘤療效顯著，但對直徑＞3.0cm且部分在腎竇中的腎癌療效欠佳。關于其治療方案的選擇有待于進一步研究［18］。

2.3 靶向藥物治療 目前臨床常用的治療晚期腎癌的靶向治療藥物有抗VEGF/VEGFR類藥物索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼與抑制mTOR途徑藥物替西羅莫司、依維莫司等。研究證實，兩類靶向藥物的作用機制均為下調(diào)VEGF和PDGF水平、抑制腫瘤內(nèi)血管生成［19］。根據(jù)2007年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡腫瘤臨床實踐指南，索拉菲尼和舒尼替尼是轉移性腎癌或復發(fā)性腎癌的一線治療藥物，尤其對病理為透明細胞癌的患者是首選。對于一線系統(tǒng)性治療后腫瘤發(fā)生進展的轉移性腎癌患者，若原一線治療為免疫治療，則索拉菲尼和舒尼替尼為Ⅰ類推薦的二線治療;若一線治療為分子靶向治療，則更換其他靶向治療藥物為Ⅱ類推薦的二線治療。不管是一線還是二線靶向藥物治療晚期腎癌療效均較好。鑒于腎癌的發(fā)病機制復雜，多靶點聯(lián)合阻斷是其治療發(fā)展方向，但目前尚無成熟的聯(lián)合治療方案［20］。理論上，聯(lián)合治療可同時作用于不同信號通路或一條通路的不同階段，臨床收益顯然要高于單藥治療或序貫治療。但初步臨床試驗發(fā)現(xiàn)，部分患者無法耐受聯(lián)合治療的不良反應，故僅有少數(shù)患者治療效果較好。

［1］張衛(wèi)民，何廉波.腎癌治療的研究進展［J］.河北醫(yī)學，2009，1(9):1122-1123.

［2］李慧芬，李曉玲，黃玉玲，等.CIK治療11例中晚期腎癌的預后分析［J］.腫瘤基礎與臨床，2009，22(1):55-57.

［3］Saika T，Ono Y，Hattori R，et al.Long-term outcome of laparoscopicradical nephrectomy for pathologic T1 renal cell carcinoma［J］.Urology，2003，62(6):1018-1023.

［4］張洛丁，田維正，霍祖武.選擇性腎動脈化療栓塞在腎癌根治術中應用［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2008，16(2):259-260.

［5］Amato RJ.Chemotherapy for renal cell carcinoma［J］.Saninoncol，2000，27:177.

［6］Stadler WM，Huo D，Geoige G，et al.Prognostic factors for survival with gemcitabine plus 5-fluoroumcil based regimens for metastatic renal cancer［J］.J Urol，2003，170:1141.

［7］呂曉涓，盧馳，應環(huán)珍，等.聯(lián)合熱療提高復發(fā)直腸癌患者免疫功能和放療療效［J］.世界華人消化雜志，2014，22(12):1768-1772.

［8］唐曉義，劉婷，張斌，等.樹突狀細胞免疫治療轉移性腎細胞癌臨床轉化的現(xiàn)狀［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2013，20(5):609-617.

［9］何立香，蔣思卿，彭大為，等.DC-CIK治療惡性腫瘤的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2013，19(1):59-62.

［10］張澎，張靜，劉亮，等.CIK治療轉移性腎癌的臨床療效評價及預后影響因素分析［J］.中國腫瘤臨床，2012.39(10):732-735.

［11］羅利瓊，王繼紅，霍丹，等.CIK細胞治療惡性實體瘤的臨床療效評價［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11(8):34-36.

［12］馮莉，劉巍，洪雷，等.化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的 Meta 分析［J］.轉化醫(yī)學雜志，2014，3(2):84-87.

［13］呂曉涓，盧馳，應環(huán)珍，等.聯(lián)合熱療提高復發(fā)直腸癌患者免疫功能和放療療效［J］.世界華人消化雜志，2014，22(12):1768-1772.

［14］馮莉，劉巍，洪雷，等.化療聯(lián)合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的 Meta 分析［J］.轉化醫(yī)學雜志，2014，3(2):84-87.

［15］康艷霞，張賀龍.腫瘤熱療機制的研究進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2008，16(3):473-475.

［16］Wu F，Wang ZB，Chen WZ，et al.Preliminary experience using highintensity focused ultrasoundforthe treatment of patients with advanced stage renal malignancy［J］.J Urol，2003，170(6):2237-2240.

［17］Gervais DA，MC Govern FJ，Arellano RS，et al.Renalcell carcinoma:clinical experience and technical success with radio-frequency ablationgof 42 rumors［J］.Radiology，2003，226(2):417-424.

［18］周楓，李遼源.腎癌的熱療新進展［J］.中國臨床醫(yī)學雜志，2006，25(3):45-46.

［19］鄭伏甫，李曉飛.靶向藥物治療晚期腎癌進展［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2013，5(5):311-314.

［20］李恩惠，夏術階.晚期腎癌靶向治療的現(xiàn)狀與進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20(7):1514-1518.