急性胃黏膜損傷保護性因子的研究進展

(聊城市人民醫院，山東聊城 252000)

急性胃黏膜損傷(AGML)是人體遭受嚴重創傷、危重疾病以及嚴重心理障礙等應激狀態時發生的急性胃黏膜糜爛、潰瘍、出血和穿孔。AGML一旦發生進展迅速，可危及患者性命。有報道稱顱腦損傷后4 h內AGML發生率為40% ～80%［1］。AGML的機制相當復雜，目前認為是胃黏膜的損傷性因子與保護性因子的失衡，最終導致胃黏膜損傷并影響其修復。現就AGML保護性因子的研究進展綜述如下，以期指導AGML的預防與治療。

1 達成共識的胃黏膜保護性因子

目前有關AGML的保護性因子研究較多，已被證實的保護性因子有前列腺素、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生長因子、血管內皮生長因子、轉化生長因子 α(TGF-α)、多巴胺、生長抑素、熱休克蛋白70、氨基己糖等。其中SOD能清除氧自由基，抑制胃黏膜的脂質過氧化反應［2］;表皮生長因子具有抑制胃酸分泌的作用［3］;血管內皮生長因子具有促進胃黏膜上皮細胞增生及維持黏膜完整的作用［4］;TGF-α可增加胃黏膜血流及PGE2合成等［15］;多巴胺能減輕應激誘發的胃黏膜損害，但作用機制不明［5］;生長抑素能封閉Ca2+通道，降低興奮性［6］。前列腺素能增加胃粘膜血流量，刺激粘液和H2CO3分泌，促進上皮細胞更新，改善細胞鈉泵功能，提高胃粘膜的抗損傷能力，還有抑制胃酸分泌和清除氧自由基的功能［7］、NO作為內源性血管擴張劑，通過維持胃粘膜血流而發揮粘膜保護作用［8］;研究證實大鼠的急性胃潰瘍與熱休克蛋白70的表達有關［9］、胃黏膜氨基己糖含量作為判斷胃黏膜屏障功能，確定藥物療效的重要生化指標之一［10］。

2 新型胃黏膜保護性因子

近年研究發現的胃黏膜保護性因子主要有三葉草因子家族(TFF)、胃癌下調基因(GDDR)、促生長素等。

2.1 TFF TFF是重要的胃黏膜保護和修復分子，可通過調節胃黏膜細胞的增殖、分化和凋亡，促進細胞—細胞黏附以及細胞—基質黏附，促進細胞遷移，調節黏蛋白和胃酸分泌，促進胃黏膜損傷后新生血管形成。TFF可分為 TFF1、TFF2和 TFF3，TFF1主要由胃竇和胃體的隱窩及表層上皮的黏膜細胞產生;TFF2主要分布于遠端胃和下段十二指腸腺，TFF3分布于腸黏膜。研究發現，酒精引起的胃黏膜損傷早期即存在TFF1的表達上調，促進胃黏膜修復［11］。TFF1的啟動、促遷移、誘導作用主要依賴于大鼠肉瘤和細胞外調節蛋白激酶的激活，并與表皮上皮細胞因子酪氨酸激酶信號途徑緊密相關。TFF2分子可通過COX-2和PGE2途徑發揮胃黏膜保護功能［12］。TFF3是一種新型生長因子類多肽物質，Zheng等［13］研究證實TFF3可通過激活Twist基因使胃癌SGC7901細胞系遷移能力增強，加速胃黏膜修復。"重組腸三葉肽"作為一類新藥已投入臨床，Xu等［14］通過基因重組技術，證實其能減輕燒傷后小鼠胃腸黏膜損傷，促進腸黏膜修復。

2.2 GDDR GDDR高表達于胃腸道黏膜上皮小凹細胞，可與 TFF1、TFF2特異性結合共同特異表達于正常胃黏膜上皮。其表達水平受IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、TGF-β1等炎性因子的調節，IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 可下調 GDDR 的表達水平，TGF-β1可顯著上調GDDR的表達［15］。在SGC-7901細胞系中過表達的GDDR基因可明顯上調TFF1基因的表達水平，干涉TFF1的表達可明顯抑制GDDR基因過表達的功能效應［16］。

2.3 促生長素 促生長素是迄今發現的唯一的生長激素釋放激素受體的天然配體，不僅具有增加食欲、促進胃動力的作用，也是一種胃黏膜保護因子，蔣淼等［17］通過實驗證實促生長素的胃黏膜保護作用可能由辣椒素—敏感感覺神經上的辣椒素受體介導。

2.4 堿性成纖維細胞生長因子(bFGF) bFGF是具有強烈促增殖和分化作用的細胞生長調節因子。研究發現胃黏膜損傷觸發高分子量的bFGF表達［18］。bFGF可修復微血管網及結締組織，重建胃黏膜結構。研究發現，正常胃黏膜組織內內源性bFGF呈弱陽性，在胃潰瘍急性期呈強陽性，而潰瘍愈合階段其表達逐漸減弱［19］。bFGF的表達可刺激上皮細胞移行、增生，促進成纖維細胞、血管內皮細胞增殖及胞外基質形成，促進潰瘍修復。

2.5 血紅素氧合酶(HO-1) HO-1是催化血紅素降解為CO、Fe2+和膽紅素的限速酶，在機體的抗炎癥、抗氧化損傷中發揮重要作用［20，21］。研究顯示，幽門螺旋桿菌(Hp)感染后，胃上皮細胞可反饋性表達HO-1從而在一定程度上對抗Hp感染所誘導的氧化應激損傷［22，23］。因此，以 HO-1為出發點研發相應的誘導劑，可能對HP感染所導致的胃黏膜損傷具有重要意義。

綜上所述，TFF、GDDR等新型胃黏膜保護性因子的發現可為AGML的預防與治療提供新思路，但這些因子之間的作用機制錯綜復雜，有待于進一步研究。

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