先天性馬蹄內翻足發病原因及產前診斷研究進展

孫佳星，李彬，楊澤宇，蔡愛露

(1中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽110004；2莒南縣人民醫院)

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先天性馬蹄內翻足發病原因及產前診斷研究進展

孫佳星1，李彬2，楊澤宇1，蔡愛露1

(1中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽110004；2莒南縣人民醫院)

摘要：先天性馬蹄內翻足是小兒最常見的下肢先天性畸形，是由復雜的肌肉、骨骼、神經系統病變等而引起的，臨床表現主要有馬蹄畸形、后足內翻、前足內收和高弓畸形等。先天性馬蹄內翻足的發病機制尚不明確，其發病主要與吸煙環境、遺傳、基因突變(同源盒結構基因A和D、PITX1、TBX4、肌肉收縮基因)、血管和肌肉異常等有關。產前檢查是篩查先天性馬蹄內翻足的重要手段，二維超聲、三維超聲、MRI均為有效的診斷方法。

關鍵詞：先天性馬蹄內翻足；吸煙；遺傳；基因突變；產前診斷

先天性馬蹄內翻足是小兒常見的下肢先天性畸形，是由于復雜的肌肉、骨骼、神經系統病變等而引起的，臨床表現主要有馬蹄畸形、后足內翻、前足內收和高弓畸形等。盡管國內外學者對先天性馬蹄內翻足的病因進行了大量的流行病學和遺傳學研究，但是其具體機制仍然不能明確，遺傳和環境的聯合作用是本病比較明確的致病因素，基因突變、血管和肌肉異常亦與其發病有關。產前檢查是篩查先天性馬蹄內翻足的重要手段，二維超聲、三維超聲、MRI均為有效的診斷方法。現對先天性馬蹄內翻足的發病原因及產前診斷作一綜述。

1發病原因

1.1吸煙環境香煙的煙霧中含有超過4 000種化合物，包括一氧化碳、氰化氫、尼古丁等[1]。這些化合物大部分可自由穿過胎盤屏障，引起血管內皮功能障礙，從而影響發育中的胎兒[2,3]。研究表明，母親吸煙是與先天性馬蹄內翻足發病相關性最強的環境因素，可使胎兒患病風險升高1.5～3.9倍[4]。外源性基因單核苷酸多態性研究顯示，吸煙導致的遺傳變異可能會增加先天性馬蹄內翻足的易患性[5]。

1.2遺傳Gurnett等[6]研究表明，先天性馬蹄內翻足是由多因素遺傳引起的遺傳性疾病。有報道，同卵雙胎發生先天性馬蹄內翻足的一致性為33%，異卵雙胎則為3%，說明遺傳因素對于該病的發生具有明顯的影響作用[7]。來自家庭內部的遺傳學研究表明，先天性馬蹄內翻足在一級家屬的患病率明顯高于二級家屬，同樣提示了遺傳因素致病的重要性[8,9]。

1.3基因突變

1.3.1同源盒結構基因A和D(HOXA、HOXD)已知的HOX基因家族包含39個成員，其中HOXA和HOXD在調節肢體和肌肉形成中具有重要作用，并與包括先天性馬蹄內翻足在內的多種肢體發育異常疾病有關[10]。研究表明，一些肌肉疾病中存在著FHL1基因突變，而HOXD12、HOXD13可以直接調節FHL1的表達，說明HOXD可能是該病的重要易感基因[11]。HOXA基因能夠調節肌肉、肌腱和軟骨的同步發生，是與先天性馬蹄內翻足發病相關的基因之一[12]，其中位于HOXA9啟動子的SNPrs3801776與其發病的相關性最強[13]。

1.3.2PITX1基因在一項包括9例先天性馬蹄內翻足患者的五代家庭的全基因組相關聯研究中，PITX1(5q31∶LOD∶3.31)基因首次被發現，該研究同時證實了PITX1基因的E130K位點發生了錯譯突變，與先天性馬蹄內翻足的發病有關[6]。Brunham等[14]以合并存在其他復雜肢體畸形(包括髕骨發育不良、距骨內翻)的先天性馬蹄內翻足患者為研究對象，發現其多發畸形可能是sonic hedgehog信號通路和PITX1互相作用而引起的。另一項研究以40個先天性馬蹄內翻足家庭為研究對象，發現并確定了該病的發生與PITX1相關位點的微缺失有關[15]。此外，PITX1基因的E130K位點突變與小腿肌肉和骨骼體積的減少有關[16]。

1.3.3TBX4基因TBX轉錄因子/TBX4是PITX1基因的直接轉錄靶向目標，表達于下肢肌肉和肌腱組織中[17，18]。一項關于家族性先天性馬蹄內翻足家系的基因拷貝數變異的研究發現，TBX4基因17q23.1-q23.2的微重復是家族性孤立性先天性馬蹄內翻足的主要原因[15]。Lu等[19]研究發現，一個多代先天性馬蹄內翻足家庭中分隔出現TBX4基因17q23.1-q23.2的微重復，進一步證實TBX4基因為重復表達的多樣性基因，并與先天性馬蹄內翻足發病有關。

1.3.4肌肉收縮基因肌肉收縮基因包括TPM2、重組人類肌球蛋白3、肌鈣蛋白I2和PIEZO2等[20]。孟德爾綜合征可導致一些肌肉疾病，其中包括先天性馬蹄內翻足，因此肌肉收縮基因突變可能是導致其發生的原因之一[21，22]。為了探索肌肉收縮基因的調控區，Weymouth等[23]對15種肌肉收縮基因和包含在上游及下游的基因組區域進行了研究，發現對單核苷酸多態性影響最大的是位于潛在調節區域的TPM1和TPM2。研究發現，TPM2 rs2025126和rs2145925多態性可改變C2C12鼠細胞核和蛋白的結合，使啟動子活性發生改變，而rs4075583/TPM1替代等位基因則不具備這種作用[24]。以上研究結果表明，肌肉收縮基因的轉錄調節作用發生改變可能與先天性馬蹄內翻足的發病有關。

1.3.5其他基因N-乙酰轉移酶(NAT)基因可以使香煙中的自由基乙酰化，因此被認為是導致先天性馬蹄內翻足發病的候選基因[24]。研究表明，包括NAT1和NAT2在內的8種外源性代謝基因在通路中的作用因子rs1048943/CYP1A1與nonHispanic white通路顯著相關；該研究假設多基因變異在這條通路中會增加單基因變異的風險，最終發現105740/EPHX1和rs1799929/NAT2等位組合與先天性馬蹄內翻足的發病風險增加有關[12]。此外，該研究還發現，rs11854147/CYP1A2是與先天性馬蹄內翻足的發病有關的母體基因相關危險因素，rs2470890/CYP1A2是胎兒基因相關危險因素。

1.4血管和肌肉異常先天性馬蹄內翻足患者存在脛前動脈和足背動脈的缺失和發育不良，在其胚胎發育早期即可出現這一缺陷，表明血管和肌肉異常可能在先天性馬蹄內翻足的發病過程中起重要作用[25，26]。

2產前診斷

2.1超聲檢查先天性馬蹄內翻足可以經產前超聲診斷，最早的診斷時間為妊娠12周(經陰道超聲檢查)，最晚的診斷時間為妊娠晚期，妊娠20～24周的診斷結果比20周之前更加可靠。但是，既往報道的產前超聲診斷的準確性差異很大[27～29]。最近一項研究表明，產前超聲檢查診斷先天性馬蹄內翻足的陽性預測值為83%，陰性預測值為17%，且該研究強調連續超聲檢查在該病的產前診斷中具有重要意義[30]。超聲檢查分為二維超聲和三維超聲，三維超聲的診斷價值及準確率明顯優于二維超聲。

2.1.1二維超聲1985年，Benacerraf等描述了5例先天性馬蹄內翻足胎兒的超聲表現，認為正常胎足應該與小腿垂直，而當同一切面顯示足底與小腿變成平行關系時，即可做出診斷[31]。此診斷標準比較經典，一直沿用至今。應用二維超聲對胎兒肢體進行檢查時，應遵循從近端到遠端、連續追蹤掃查的原則，以免漏檢某一肢體。檢查下肢時應首先沿股骨長軸從近端開始掃查，沿下肢自然伸展的方向連續追蹤掃查脛、腓骨，并應顯示小腿橫切面；然后繼續沿長軸向足底方向掃查，觀察足的形態、趾的形態及數目、足與小腿的位置關系，同時判斷下肢及長骨的有無、長短、數目、形態、結構、姿勢、位置、活動等。當發現小腿(脛腓骨)的長軸與足底的長軸在同一切面顯示，足的周圍無子宮壁和胎盤的壓迫，且此姿勢不隨胎兒下肢包括足的運動而改變，多次掃查均顯示同樣聲像特征時，可診斷為先天性馬蹄內翻足[32,33]。

2.1.2三維超聲三維超聲可以同時獲取冠狀面、矢狀面和橫斷面信息以及表面結構信息，在某些方面較二維超聲更優越，尤其是對胎兒的表面三維成像，可以更直觀地顯示胎兒的結構與特征，從而更利于診斷病變或畸形。研究認為，三維超聲在評價胎兒肢體畸形如馬蹄內翻足時可發揮較大的作用，胎兒肢體的三維表面成像可以更清楚地顯示足與小腿間的立體關系，有利于作出正確的診斷[34]。

2.2MRI檢查先天性馬蹄內翻足胎兒常常伴發神經血管畸形，有研究為了觀察先天性馬蹄內翻足的產前MRI表現并探討其診斷價值，選擇20例脊髓脊膜膨出癥胎兒作為研究對象，分別進行超聲和MRI檢查，結果發現有13只馬蹄內翻足(6例雙足內翻，1例單足內翻)，發病率為33%，說明MRI檢查對伴發神經血管畸形的先天性馬蹄內翻足診斷率較高[35]。該研究指出，先天性馬蹄內翻足的MRI表現與超聲類似，最有價值的診斷切面為踝關節區的矢狀切面，以超聲檢查結果作為參照標準，MRI診斷馬蹄內翻足畸形的敏感性為100%，特異性為85.2%。但由于受到胎兒肢體活動以及無法重復觀察足的變化等因素影響，產前MRI診斷馬蹄內翻足的價值還有待進一步研究。

綜上所述，先天性馬蹄內翻足的發病主要與吸煙環境、遺傳、基因突變(HOXA、HOXD、PITX1、TBX4、肌肉收縮基因)、血管和肌肉異常等有關，其病因學研究還存在爭議，部分機制尚不清楚，仍有待于進一步研究。二維超聲、三維超聲以及MRI均可對先天性馬蹄內翻足進行產前診斷，隨著技術的提高和設施的改善，診斷準確率也越來越高。但是目前關于馬蹄內翻足患者肌肉萎縮超聲評價的報道較少，對肌肉萎縮情況采取定量測量以評價其嚴重程度將成為未來研究的熱點。

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收稿日期：(2015-08-01)

中圖分類號：R726.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)48-0096-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.48.037

通信作者：蔡愛露，E-mail: caial1224@sina.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81401143)。