無盡的前沿
——記劉昌勝教授團隊的人工骨研究

本刊記者/李輝

劉昌勝，華東理工大學材料科學與工程學院教授，2003年度國家科技進步獎二等獎及2014年度國家自然科學獎二等獎獲得者。

在2014年度國家科學技術獎勵大會上，華東理工大學的劉昌勝教授及其團隊以“鈣磷基生物材料的轉化機理及新生物性能研究”項目，獲得國家自然獎科學獎二等獎。值得一提的是，這已是劉昌勝在國家科技獎層面的“梅開二度”。早在2003年，他的團隊就曾以“自固化磷酸鈣人工骨的研制與應用”項目，獲得過國家科學技術進步獎二等獎。

劉昌勝兩次獲獎的項目，都與他一直以來的人工骨研究相關。人工骨是人體骨的替代者。在中國，每年因交通事故和生產安全事故所致創傷骨折、脊柱退行性疾病及骨腫瘤、骨結核等骨科疾病，造成骨缺損或功能障礙患者，據估計超過300萬。在人工骨出現之前，對骨缺陷的治療，最常見的辦法是“剜肉補瘡”：從病人自身其他部位取出不是那么重要的骨頭移植到病患處；或者從他人身體（甚或遺體）截取。而人工骨的出現，則使骨移植手術的這一不得已之計有了根本的改變。

自固化人工骨應用的歷史并不算長，在上世紀80年代，這種新材料隨著生物材料工程的發展才剛剛出現。在90年代初還是一名研究生時，劉昌勝了解到國際上的這一動向后迅速切入，成為國內第一批研究人工骨的學者之一。在此之后二十年的上下追索中，他和他的團隊從無到有研制出了可以醫用的人工骨，并實現了產業化——據此獲得國家科學技術進步獎；又從科學的角度，解釋了產品制備中材料的物理化學反應機理，以及與人體組織接觸后的生物化學反應規律，開辟了一個新的生物醫學工程研究方向——據此獲得國家自然科學獎。

邂逅“人工骨”

“現在這個小孩已經是20多歲的大人了，”劉昌勝指著他電腦中的一個病例X光片說道。這個X光片里是一個江西男孩，在腫瘤切除后需要移植骨頭。由于小孩自己身體里沒有可取的骨頭，醫院起初按照傳統的辦法，從其父親盆骨中截取了一塊骨頭移植，但是強烈的排異反應導致手術失敗；醫生再次從其母親盆骨的髂骨取骨進行移植，仍然以失敗告終。在萬般無奈之際，他們聽說劉昌勝團隊剛剛研制出人工骨，就發出了殷切的懇求。劉昌勝緊急從外地調取了當時產量還不大的產品到了江西，經過手術之后，這個小孩康復了！

人工骨的研制基于仿生學原理。人體骨是一種疏松多孔結構，由一束束膠原蛋白和一層層羥基磷灰石晶體均勻而有序地“鑲嵌”在一起，其中羥基磷灰石是主要成分，占到了活體骨的70%。由此，科學家們試圖通過人工合成羥基磷灰石來制作骨替代物。

研制人工骨，除了需要了解骨的成分，還需要理解骨生長的機制。在20世紀60年代，骨科領域的重要人物，加州大學洛杉磯分校任骨科手術教授的馬歇爾·尤維斯特（Marshall R.Urist），發現了骨形成的過程。他的這一發現促成了大量鈣基骨修復產品的問世。

首個經美國食品藥品監督管理局批準的合成骨植入物于1992年問世，名為Pro Osteon。它以珊瑚（主要成分是碳酸鈣和少量有機質）為原料，經過熱化學過程，制備出與羥基磷灰石結構類似的鈣磷酸鹽材料。

由于Pro Osteon保留了多孔結構，可作為天然骨細胞和血管的支架結構。新生骨不斷形成，逐漸修復斷裂處，并且能吸收掉合成骨。這種為新生骨“搭橋過河，過河拆橋”的思路，也奠定了后來各種人工骨研制的方法論基礎。

1992年的劉昌勝，剛剛在華東理工大學生物工程專業碩士畢業，留校當助教的他，選擇了在職攻讀化學工程專業博士學位?！拔覀儗W校的化學工程是最好的，所以我想學?！币簿褪沁@時，他了解到國際上的人工骨——這一兼具生物工程和化學工程的交叉產物——研究和研制的動向，由此開始了自己的研究。

在劉昌勝的研究開始之際，國內臨床醫學界的需求已經提出。劉昌勝人工骨研究的重要領路人和合作者是陳中偉院士。這位在醫學界大名鼎鼎的手術大師，在上世紀60年代為青年工人王存柏接活斷手，由此開創了被認為是世界醫學史上具有里程碑意義的斷手再植術。然而作為一名骨科醫生，陳中偉看到更多的是因為沒有可移植骨源而帶來的無法挽回的殘疾。他和眾多的同行，迫切希望人工骨盡早面世。由于研究工作的互補性，陳中偉和劉昌勝很快成為了工作上的合作伙伴和生活中的“忘年交”。他們一同討論問題，一同申請項目，熱情地期待著早日研制出可以醫用的人工骨。

●名詞解釋●

自固化磷酸鈣人工骨，又稱磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)，是由幾種超細磷酸鈣鹽組成的混合粉劑，用生理鹽水或其它固化液調和后呈糊狀，能夠根據骨缺損部位準確塑型，并且在人體溫度和環境下自行固化，其成份最終轉化為羥基磷灰石，與人體硬組織的無機成份相同。

從實驗室到臨床：研制出“水泥”般可自固化的人工骨

選擇一定的鈣類化合物，將其轉化為人骨的主要成分羥基磷灰石，是人工骨的制備原則。劉昌勝把這個化學轉化描述為從“料”到“材”的過程。實現這一過程的技術路線是多元的。

陳志波等[35]通過對糯扎渡堆石壩心墻料的不同摻礫量的寬級配礫質土進行了重型擊實試驗，分別從摻礫量、含水率和顆粒破碎情況分析并研究寬級配礫質土的擊實特性，結果顯示，隨礫石含量與粗粒料的増加，心墻料的最大干密度呈先上升后下降的變化趨勢，擊實后隨粗粒含量的増大顆粒破碎量增多。

由骨科傳奇人物、美國得克薩斯大學的化學教授理查德·拉戈（Richard J.Lagow）發明的生物陶瓷骨是頗為著名的一種路線。生物陶瓷的合成方法并不復雜：將處理過的鈣鹽和磷酸鹽在一定條件下反應，再經700至850攝氏度的熱處理反應，就可以制備出類似羥基磷灰石。它的多孔性可誘導血管和細胞逐漸進入，逐漸分解植入物，誘導天然骨的生長。

生物陶瓷骨可以暫時性替代人體骨，并能促進人體骨骼的生長，但是也面臨著一個致命的問題?！疤沾墒窃显?00度的溫度下燒成。陶瓷一旦定型，就不可以隨便改變形狀，但是每個病人的骨患傷口都有自己的特點，很難與批量化生產的規定尺寸的陶瓷人工骨剛好吻合，”劉昌勝說。這也確實是臨床醫生頭疼的問題。

陳中偉等專家給劉昌勝描述了他們心目中最理想的材料——它既要像泥土一樣可以隨意塑成各種形狀，又要具有一定強度可以支撐身體或肢體的重量。同時，它還須與人體組織的生物相容性好，植入人體后能被逐步降解吸收并引導新骨形成。

“將粉末狀的鈣磷化合物等原料，與液體混合成糊狀物，像水泥一樣，然后灌入傷口。在傷口處填充后，在人體的溫度下——而不是高溫環境，自然固化，生成羥基磷灰石?！眲⒉齽偃缡墙忉屗麄冏鞒龌貞闹苽浞桨??！拔覀冏龅牟皇恰沾伞恰唷?，是自然固化的，”劉昌勝強調說?！皠e看人工骨堅硬，當人體的細胞不斷生長，新的骨頭長出來后，人工骨就會被人體吸收掉，也可以‘過河拆橋’?！?/p>

事實上，磷酸鈣具有自行硬化的特性，且它的成分最終會轉化成與人體骨骼成分相似的羥基磷灰石，當時美國一家實驗室據此已經實現了一種人工骨技術。劉昌勝的單位華東理工大學及上海市有關單位最早的想法是引進該技術。他們為此籌辦了合資公司，但是最終沒有談成功，不得已只好自主研發。自主研發的選擇也逼得劉昌勝走出了新的路線，與國外流行的以磷酸三鈣為“料”不同，劉昌勝項目組開發出了磷酸四鈣制備方法。

鈣磷材料植入動物體內的降解成骨過程。劉昌勝課題組認為，鈣磷材料在體內是以溶解為主，以多核巨噬細胞吞噬為輔的過程。結合相關的研究結果，他們將鈣磷材料體內的降解成骨過程歸結為：材料植入后先溶出鈣、磷離子，然后被細胞吞噬；溶解后的微小顆粒有的直接沉積在局部，參與局部類骨質的鈣化；有的進入骨髓腔，隨體液流入遠處骨質內沉積或分解成鈣、磷離子而進入體循環內代謝。

這一國產人工骨的問世，在骨科臨床也引起了不小的轟動。相較長期以來骨缺損治療中取自體骨的“挖肉補瘡”模式，人工骨免去了病人二次手術的痛苦，也降低了感染率。在一系列嚴格的國家生物安全評審后，“自固化磷酸鈣人工骨”在國內同類研究中第一個獲得了臨床批件。

身在中山醫院的陳中偉院士牽頭組織了全國各地的一些醫院，包括上海的新華醫院、甘泉醫院、第九人民醫院、市牙病防治所等，一起開展了人工骨的臨床應用研究。在收集了共計208例病例，并經過最長達34個月的考察后，臨床醫師們給出了“令人滿意”的結論。

不止于此。

研制人工骨者的責任在于研制出可以醫用的材料，醫生的職責在于應用這些材料時做好相應的醫治。在和陳中偉的一次談話中，在聽到人工骨植入后還要考慮其他藥物的跟進時，劉昌勝突發靈感，也許人工骨可以不僅僅是骨骼的替代，還可以作為藥物的載體——在人工骨里加入后期需要使用的藥物。

而這一改進，為骨移植的手術向前促進了一大步。一般情況下打針，藥物對全身發生作用，相當于全身用藥，而藥物能夠到達傷口位置的，已經只是很小的比例。況且，慢性骨髓炎傷口處一般會產生一層纖維膜，阻擋藥物的進入。但是在植入人工骨時直接載藥，“藥的火力一直壓制著傷口的細菌，可以很快殺菌，持續時間也長，”劉昌勝說道。

從臨床回歸實驗室：發現料、材與人骨之間的轉換機理

憑借從無到有的人工骨研制以及在臨床上的成功應用，劉昌勝獲得了2003年度國家科學技術進步獎二等獎。這已是對技術研發的很高認可，但是這一領域的科學研究似乎才剛剛開始。在產品得到廣泛應用之后，日益增多的臨床應用也呈現出了許多新的亟待解決的問題。

人工骨可以在傷口處直接塑性，如同水泥涂上墻自然會固化，但是，“用水泥涂墻，它的固化需要一定的時間。但是病人在手術臺上切開傷口后，十分鐘或者二十分鐘內，灌入的人工骨水泥必須固化。如何根據要求去控制固化時間的問題在剛開始的產品研制中并沒有很好地問答。”

這一看似臨床特殊要求的問題，其實蘊含著工程放大面臨的工藝科學化難題?！按蜩F師傅，今天燒火打鐵，可以打出一把非常好的劍。明天再打，卻不一定還能打出來。所以說打鐵靠的是經驗，而不是科學原理?！眲⒉齽儆眠@樣一個類比，說明骨水泥面臨同樣的問題，“料”在千差萬別的溫度、酸堿環境下，會有不同的化學反應，雖然肯定可以固化并生成羥基磷灰石，但是固化的時間不一定，還可能生成其他不需要的化合物，引發炎癥。

為了解決這一問題，劉昌勝團隊進行了大量實驗。他指著電腦屏幕上的一個個化學反應式，解釋每一個反應代表一種什么樣的情況。正是這一個個化學反應式，讓他們得以確保在特定環境下多長時間可以固化出人工骨，并且確保沒有副產品。有了可控的生產過程，也就保證了醫生對產品的需求。

人工骨材料植入后引發炎癥，可能因為人工骨材料質量不過關，也可能因為不同病人的身體素質不同。這是臨床上面臨的另一個問題。這就意味著，不僅要控制“料”到“材”的過程，還要控制“材”到“骨”的過程。后一過程是人工骨植入后與人體環境的交互結果。

而這些問題，已經不完全是劉昌勝和他的團隊所能解決的了。在醫學現場，不同的病例會產生不同的臨床現象。而這些，成為了醫學研究者們的題目。“醫學界有很多研究生，以我們的人工骨為研究對象，做動物實驗、臨床觀察，從而完成他們的碩士論文或者博士論文?！薄叭缃?，在中外醫學專業雜志中，發表的標明應用‘自固化磷酸鈣人工骨’治療各種骨缺損的臨床學術論文已超過240余篇?！薄八麄兊难芯砍晒催^來也對我們的研發提供了生物醫學上的支撐?！绷钊烁袊@，當年陳中偉院士極力向同行宣傳的這一新的骨移植材料，已經衍生出了一個新的臨床醫學方向。

研究的過程中也總會有意料之外的發現。項目組率先發現他們的研究對象——納米羥基磷灰石能特異性抑制不同類型腫瘤細胞生長的特性，并探究了其中的機理。他們的這一研究成果，也為抗腫瘤治療提供了新思路，或許這更不是起初研究人工骨時所料想到的了。

在前些年的一次采訪中，劉昌勝談到了自己曾經的一次艱難選擇。那是1998年，“自固化磷酸鈣人工骨”研制成功時，劉昌勝面臨著一個“難題”：是申請新的課題，開展新的研究；還是在“自固化磷酸鈣人工骨”的研究成果基礎上，推動其產業化發展。前者對于當時的他來說輕車熟路，后者則意味一個全新的挑戰。他最終選擇了后者，成立了公司，開始了教授與企業家同時并行的職業生涯。

然而在今天看來，當時糾結的這個問題似乎已經不再是問題。在產品應用的過程中遇到問題，重新回頭進行科學上的基礎研究，不僅使得產品的性能更加優質，也使得他們在化學、醫學的交叉領域做出了新的成果。

下一步……

當我問及那接下來是否還有人工骨方面的計劃時，他說，“當然了?！?012年，劉昌勝獲得國家“973”項目資助，繼續研究骨修復材料及機理。劉昌勝解釋說，盡管“骨水泥”已能適用于近半數的骨科疾患，但對于大段的骨缺損還顯得力不從心。為了與人體自身骨組織融合，在大塊人工骨內必須布置一個密布細小孔隙的空腔，以利于新生的組織和血管長入，增加缺損部位骨再生的營養輸送。但是骨缺損越大，需要營養傳輸的距離越長，孔隙結構也越復雜。要做出這種骨頭，靠醫生在手術臺上臨時植入的骨水泥，已經幾乎不可能。這一項目已經開展兩年有余，劉昌勝采用多種制造技術，包括當下熱門的3D打印技術，正在為完成這一新的目標而努力。相信假以時日定會有高水平的成果出現。

美籍華裔物理學家、科學學家歐陽瑩之女士，曾經在《工程學——無盡的前沿》一書中論述道：隨著21世紀的曙光來臨，以“發現未知”為目標的自然科學家，和以“創造未有”為目標的工程師，正在經歷一種前所未有的一體化趨同過程。劉昌勝先后獲得國家科技進步獎和國家自然科學獎的人工骨研制及研究，恰如其分地詮釋了這一過程。而正如這本書的書名所展示的，劉昌勝教授及其團隊研究的課題，在一次次地解決問題之后，仍然還在向著未知和未有的世界，沖擊著“無盡的前沿”。