參附注射液治療休克的系統評價及Meta分析

王月，張碩，郭利平

(1.天津中醫藥大學，天津300193;2.內蒙古自治區人民醫院中醫科，呼和浩特010017; 3.天津醫科大學代謝病醫院，天津300070)

參附注射液治療休克的系統評價及Meta分析

王月1，2，張碩3，郭利平1△

(1.天津中醫藥大學，天津300193;2.內蒙古自治區人民醫院中醫科，呼和浩特010017; 3.天津醫科大學代謝病醫院，天津300070)

目的:系統評估常規治療基礎上加用參附注射液對休克的影響。方法:檢索中國知網(CNKI)、中國醫學文獻數據庫(CBMdisc)、萬方、維普等數據庫，結合手工檢索搜集有關參附注射液治療休克的隨機對照試驗，按照Cochrane協作網推薦的方法評價納入研究的方法學質量，應用RevMan5軟件對納入文獻進行異質性檢驗和合并效應量分析。結果:符合納入標準的文獻共17篇共計974例，其研究質量均為C級。Meta分析表明，參附注射液配合西醫常規能更好地提高休克的臨床療效［RR=2.38，95% CI(1.59，3.56)，P＜0.0001］，升高收縮壓［WMD=6.52，95%CI(3.60，9.44)，P＜0.0001］，改善心率［WMD=12.24，95%CI (8.81，15.67)，P＜0.00001］，增加心室射血分數［WMD=9.79，95%CI(2.67，16.91)，P=0.007］，與單純西醫常規治療比較差異有統計學意義。結論:在西醫常規基礎上加用參附注射液治療休克有一定的療效優勢。

參附注射液;休克;隨機對照試驗;系統評價;Meta分析

休克是由于各種強烈致病因素作用于機體，使循環功能急劇減退，組織器官微循環灌流嚴重不足，以致重要生命器官機能、代謝嚴重障礙的急性綜合征，如不及時救治很可能導致死亡。休克屬于中醫學“厥脫證”范疇，救治的關鍵應為行氣回陽固脫。參附注射液是根據南宋名醫陳自明《婦人大全良方》中“參附湯”研制而成，其主要成分為紅參和附片的提取物，有回陽救逆、益氣固脫之功效，可用于各種原因所致的休克。筆者查閱文獻發現，有關參附注射液治療休克的臨床研究已被陸續報道，但未見系統評價。本研究采用薈萃分析方法，對參附注射液治療休克的有效性、安全性進行了系統評價，以期為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索萬方數據庫、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)，文獻語種限為中文和英文。手工查找《中國中西醫結合雜志》、《中醫急癥雜志》等國內中醫藥期刊以及會議論文集。檢索式:主題=參附注射液，截止到2012年5月。追查納入文獻后的參考文獻，以盡可能納入相關研究，使漏檢的可能性降低。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型隨機對照試驗(randomizedcontrolled trials，RCTs)，不限地域，語種限中英文，無論是否采用盲法。

1.2.2 研究對象全部病例均明確診斷為休克，原發病不限，病程不限，年齡、性別、種族都不限制，組間基線可。

1.2.3 干預措施試驗組應用參附注射液并聯合西醫常規搶救治療，對照組僅實施西醫常規搶救治療，劑量、療程不限。

1.2.4 觀察指標至少觀察下列1項指標:①綜合療效(有效:用藥后血壓回升，癥狀改善;無效:用藥后血壓不回升，癥狀未改善或臨床死亡);②血壓、心率等生命體征變化;③心功能。

1.3 排除標準

綜述、藥理研究、個案及經驗報道等非臨床研究文獻;病例觀察報告及未隨機分組的臨床研究;聯用其他中藥等治療方案不符的文獻;非靜脈干預的文獻;觀察指標不在本評價納入標準范圍之內的研究;試驗設計不嚴謹、統計方法不恰當等低質量文獻;雷同及重復發表的文獻。

1.4 文獻篩選

2名研究者獨立閱讀文章題目，對相關文獻再閱讀摘要，篩除明顯不相關文獻，如為RCT則閱讀全文，根據預訂的納入標準篩選文獻，如有分歧則通過第三方參與討論解決。

1.5 資料提取

設計資料提取表格，對最終納入文獻進行資料提取，主要包括題名、作者、期刊、年份、研究方法學特征(隨機方法及分配隱藏、盲法實施等)、觀察對象情況(例數、年齡、性別、原發病、病程等)、干預措施(劑量、用法、療程等)、結局指標以及不良反應發生情況等，由1位研究者提取和錄入資料，另1位研究者核對。

1.6 質量評價

根據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.2［2］和吳泰相等［1］描述的RCT質量評估標準和方法，分別按隨機分組方法、隱蔽分組、盲法、失訪和意向性分析等方面的情況評估每個RCT的質量，將每項分為充分、不充分或不清楚3個等級。意見不一致時通過請教專家討論決定。

1.7 數據分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0.2軟件進行數據處理。計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)，連續變量可選擇加權均數差(weighted mean difference，WMD)MD或標準化均數差(sundardised mean difference，SMD)為療效分析統計量標準化均數，兩者均以95%的可信區(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗分析統計學異質性，檢驗水平設定為α=0.05，無統計學異質性(P≥0.05或I2＜50%)，測量結果采用固定效應模型進行Meta分析，其分析結果采用森林圖表示，發表偏倚用倒漏斗圖表示。

2 結果

2.1 檢索及篩選結果

初檢文獻6257篇，去重后2870篇，閱讀題目題及摘要后排除明顯不相關文獻2773篇，共收集參附注射液用于休克治療的臨床研究96篇，進一步閱讀全文，排除病例觀察報告13篇，非隨機分組13篇，治療方案不符合13篇，觀察指標不在本評價納入標準范圍之內者35篇，低質量1篇，重復發表4篇，最終納入17篇RCT，均為已發表的中文文獻。

2.2 一般特征評價

2.2.1 研究對象一般資料17個RCT共納入974例受試者(T/C=1.14/1)，其中男性585例(60.06%)，女性389例(39.94%)。年齡9～89歲，有2篇［8、10］描述為均數±標準差格式。原發病廣泛(心源性、感染、創傷、低血容量、中毒、過敏、神經源性等)，其中8篇納入的受試者原發病較為純化(4篇［3-4，6-17］為某一具體疾病，4篇［5，10，14，16］為某一類別疾病)，有1篇［9］未提及原發病。

2.2.2 干預措施17篇RCT均采用西醫常規治療聯合參附注射液為治療組干預手段，與單純采用西醫常規治療進行對照。給藥途徑包括靜脈滴注、靜脈注射、靜脈泵入，3篇［6，14，15］文獻先后采用2種給藥途徑，1篇［11］文獻未說明給藥途徑。靜脈注射的劑量范圍在20～60 mL，靜脈滴注的劑量范圍在30～100 mL，2篇［6、15］靜脈維持泵入，速度分別是5ml/h和100 ml/h，另有1篇［16］文獻按體質量給藥(1ml/kg)。溶媒多為5%葡萄糖液共8篇，［3，4，7～10，13，19］生理鹽水4篇，［5，11，14，18］5%葡萄糖或0.9%鹽水2篇，［15，17］3篇［6，12，16］文獻未提及溶媒(2篇［6、12］為靜脈注射)。給藥頻次多為每日1次(7篇［4，8～11，13，19］均為靜脈滴注)，頻次最快者為15 min 1次［12］，4篇文獻未描述給藥頻次，［5，7，16，18］療程1～15 d。

2.2.3 觀察指標17篇RCT中，共涉及觀察指標17個。11篇［3，6，7，9～15，17］以綜合療效作為觀察指標，11篇［4～6，8～11，13，16，18，19］文獻觀察血壓心率等基本生命體征的變化，4篇［4，8～10］文獻采用心功能作為評價指標，6篇［5，6，13，16，18，19］文獻采用尿量作為評價指標。

2.3 文獻質量評價

表1顯示，17篇RCT中僅有3篇［5］描述具體的隨機方法;所有文獻均未提及是否采用分配隱藏方案、盲法、不完整資料及選擇性報告偏倚等情況。

2.4 療效評價

2.4.1 綜合療效圖1、2顯示，共納入11個研究［3，6，7，9～15，17］共691例患者。異質性檢驗顯示，各研究間比較差異無統計學意義(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療后2組總有效人數分別為321例、238例，合并效應量有利于參附組［RR=2.38，95%CI (1.59，3.56)，P＜0.0001］，差異有統計學意義，表明在常規治療基礎上加用參附注射液可提高療效。該指標的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發表偏倚。

表1 納入研究的文獻質量評價

2.4.2 給藥后2 h收縮壓納入7個研究［4-5，8-9，16，18-19］共319例休克患者。異質性檢驗顯示，各研究間有統計學異質性(P=0.0004，I2= 76%)，采用隨機效應模型分析異質性仍有統計學意義(圖3)，考慮各研究間存在臨床異質性，綜合比較劑量、療程等方面，將其中異質性較為明顯的2個研究［4、8］剔除，采用固定效應模型分析異質性無統計學意義(P=0.11，I2=47%)。Meta分析結果顯示，合并效應量有利于參附組［WMD=6.52，95%CI (3.60，9.44)，P＜0.0001］(圖4)，差異有統計學意義，結果與未剔除前一致。提示在常規治療的基礎上加用參附注射液，可以改善休克患者收縮壓，較單純常規治療有優勢。

2.4.3 給藥后2 h心率納入7個研究［4，5，8，9，16，18，19］共319例休克患者。異質性檢驗顯示，各研究間有統計學異質性(P＜0.001，I2= 80%)，采用隨機效應模型分析異質性仍有統計學意義(圖5)，考慮各研究間存在臨床異質性，綜合比較劑量、療程等方面，將其中異質性較為明顯的2個研究［5、9］剔除，采用固定效應模型分析異質性無統計學意義(P=0.31，I2=17%)。Meta分析結果顯示，合并效應量有利于參附組［WMD=12.24，95% CI(8.81，15.67)，P＜0.00001］(圖6)，差異有統計學意義，結果與未剔除前一致。提示在常規治療的基礎上，加用參附注射液可以改善休克患者心率，較單純常規治療有優勢。

圖1 參附注射液對休克療效的合并分析森林圖

圖3 給藥后2 h收縮壓變化的合并分析森林圖(剔除2個研究前)

圖5 給藥后2 h心率變化的合并分析森林圖(剔除2個研究前)

圖2 療效倒漏斗圖

圖4 給藥后2 h收縮壓變化的合并分析森林圖(剔除后)

圖6 給藥后2 h心率變化的合并分析森林圖(剔除后)

2.4.4 治療前后射血分數(EF)有2個研究［8、10］觀察了此指標共52例休克患者，異質性檢驗顯示各研究間比較差異無統計學意義(P=0.29，I2=11%)。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，合并效應量落在參附組［WMD=9.79，95%CI (2.67，16.91)，P=0.007］(圖5)，差異有統計學意義，表明參附注射液可提高射血分數(EF)，改善休克患者心功能。

圖7 參附注射液對射血分數影響的合并分析森林圖

2.5 安全性評價

包括不良反應、不良事件及毒副作用，僅有3篇［9-10，13］文獻提及，其余均未提及。

3 討論

休克的西醫常規治療包括積極治療原發病因和擴容、補充血容量、糾正水電解質紊亂、抗感染等。本研究對參附注射液配合西醫常規治療休克的有效性和安全性進行了系統評價，為使研究結果能更好地應用于臨床，所納入文獻的干預措施都嚴格遵照現代指南休克治療標準。結果表明，參附注射液配合西醫常規治療休克在提高臨床綜合療效、改善心率、增加左室射血分數、升高收縮壓等方面較單純西醫治療更具有優勢。在所納入的研究中，亦有關于腎功能、血氧飽和度及排尿量的相關研究，但因只有1篇文獻或研究所選標準不同而無法進行Meta分析，故只能得出參附注射液可能有改善腎功能、增加排尿量、改善血氧飽和度作用的結論。

本系統評價納入的17篇文獻，雖然都提到為隨機對照試驗，但絕大多數都沒有對具體隨機方法、分配隱藏等進行詳細描述，所有文獻均未提及是否采用盲法、不完整資料及選擇性報告偏倚等情況，以上因素可能導致選擇、測量和報告偏倚。所以總體質量均為C級，研究質量偏低，可能對整體研究結論的可靠性產生影響。根據臨床療效納入文獻所做的倒漏斗圖呈不對稱分布，表明納入的文獻可能存在選擇性偏倚，可能有部分陰性結果沒有發表。因此，本研究的結論仍需要有高質量的臨床研究進一步加以證實。

針對本研究發現的問題，對今后臨床研究提出幾點建議:首先，研究設計方法需要加強，具體表現為以下幾方面:進行樣本含量的估算;使用正確的隨機分組和分配方案隱藏方法，做到真正的隨機化;根據實際條件施用盲法;制定嚴格且恰當的納入排除標準，嚴格控制研究對象的基線可比性;制定剔除和終止標準，對不完整資料如實報道;重視安全性觀察。其次，研究過程需要整體控制、正式注冊，保證最原始研究方案的公開與透明，研究過程的每個環節需要有專業的監控者。最后，文獻報告質量需要提高，對方法學進行詳細描述，如隨機序列產生、隱蔽分組、盲法實施的具體過程等，研究涉及的各項標準要明確提及，盡可能詳細描述研究對象一般資料，并對基線可比性提供統計學證明，對脫落情況做真實報道并進行意向分析，總體應當做到“明確提及，詳細描述，如實報道”。

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System Evaluation and Meta analysis of Shenfu Injection in the Treatment of Shock

WANG Yue1，2，ZHANG Shuo3，GUO Li-ping1△

(1．Tianjin University of Traditional Chinese Medicine．Tianjin 300193，China; 2．The Inner Mongolia auto nomous region people'hospital Hohhot 010017，China; 3．Metabolic disease hospital of Medical University of Tianjin，Tianjin 300070，China)

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of ShenFu Injection plus Routine Western Medicine for Shock.Methods:Four electronic literature databases including CNKI，Wanfang Data，VIP，and SinoMed were searched to identify eligible controlled examing ShenFu for Shock，We also hand-searched relevant Chinese journals for potentially eligible clinical studies.The quality of included studies was assessed against entries of the Risk of Bias table as recommended in the Cochrane handbook，Data was analyzed using RevMan 5.Results:A total of seventeen studies involving 974 patients met the inclusion criteria for this review，quality of these studies are C level.Meta-analysis showed that:ShenFu Injection combined with Routine Western Medicine has better effect on shock in improving the clinical efficacy［RR=2.38，95%CI(1.59，3.56)，P＜0.0001］、elevating systolic blood pressure［WMD=6.52，95%CI(3.60，9.44)，P＜0.0001］、improving heat rate［WMD=12.24，95%CI(8.81，15.67)，P＜0.00001］、increasing ejection fraction and improving cardiac function［WMD=9.79，95%CI(2.67，16.91)，P=0.007］.There was statistically significant difference compared with the pure western medicine treatment.Conclusion:On the basis of Routine Western Medicine combined with Shenfu Injection in the treatment of shock has some advantages in efficacy.

ShenFu Injection;Shock;Controlled;Systematic review;Meta analysis

R541.6+4

:B

:1006-3250(2015)05-0559-04

2015-02-26

王月(1985-)，女，內蒙古杭錦后旗人，住院醫師，醫學博士，從事中醫的臨床與研究。

△通訊作者:郭利平(1965-)，男，主任醫師，醫學博士，E-mail:lpgtjn@163.com。