測定急性冠脈綜合征患者小動脈彈性指數的臨床意義

楊 勇，周 勇，吳瑞霞，謝華強，佟新竹，陳平英

（1.十堰市太和醫院血管疾病臨床與轉化醫學研究中心湖北醫藥學院附屬醫院心血管內科，湖北 十堰442000；2.十堰市太和醫院湖北醫藥學院附屬醫院腫瘤內科，湖北 十堰 442000）

測定急性冠脈綜合征患者小動脈彈性指數的臨床意義

楊 勇1，周 勇2，吳瑞霞1，謝華強1，佟新竹1，陳平英1

（1.十堰市太和醫院血管疾病臨床與轉化醫學研究中心湖北醫藥學院附屬醫院心血管內科，湖北 十堰442000；2.十堰市太和醫院湖北醫藥學院附屬醫院腫瘤內科，湖北 十堰 442000）

目的 探討急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者監測小動脈彈性指數(C2)水平的臨床價值。方法前瞻性、連續性納入我院心血管內科于2011年1月至2013年7月期間所收治新發病的ACS患者，并以同樣方式納入同期入院的穩定型心絞痛(Stable angina,SA)患者作為對照組。收集兩組患者的臨床資料，比較各項危險因素之間的差異性，采用多因素Logistic模型建立回歸分析，進一步篩查其中獨立、敏感的影響指標。經由一元線性回歸分析測定各項敏感指標與C2水平之間的關聯性。結果兩組患者基線資料比較顯示，共有C2等11項危險因素存在顯著差異。經多因素Logistic回歸分析驗證，低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、血清脂聯素(APN)、血漿纖維蛋白原(FIB)、超敏肌鈣蛋白I(c-TNI)及C2是ACS患者的獨立敏感因素。單因素方差分析顯示不同C2水平時FIB及HDL-C的組間資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，而c-TNI、LDL-C、APN的組間資料比較則差異均有統計學意義(P＜0.05)。對上述三項指標進行一元線性回歸分析，LDL-C與C2呈顯著負相關(回歸系數=-1.566，Pearson相關系數=0.591，P=0.018)，APN與C2呈顯著正相關(回歸系數= 0.075，Pearson相關系數=0.507，P=0.043)，c-TNI與C2呈非線性相關(P＞0.05)。結論C2水平可作為ACS患者的高危風險因子用于指導臨床診療，亦可動態評估ACS的病情進展，建議臨床推廣。

小動脈彈性指數；急性冠脈綜合征；急性心肌梗死；危險因素

急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)以冠脈管壁粥樣硬化斑塊破潰、冠脈痙攣為基本致病機理，繼發完全或不完全性血栓閉塞的臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛(Unstable angina，UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(Non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。ACS起病急驟，進展迅速，其病死率高、預后極差，在我國近年來的發病率逐漸攀升。ACS的臨床處理應強調早期診斷、早期治療、早期預防，及時評估ACS的危險程度并予以干預十分必要，這也是當前臨床心血管醫師所面臨的難題。

圍繞ACS的病理生理學特點，近年來陸續開展了許多關于該病危險因素的研究，諸如內皮細胞損傷、炎癥介質釋放、凝血-抗凝功能紊亂、脂質斑塊穩定性等因素對于ACS的致病作用陸續得到明確。關于動脈彈性功能的研究近年來受到廣泛重視，動脈彈性功能由大動脈彈性系數(Compliance-1，C1)及小動脈彈性系數(Compliance-2，C2)組成，前者反映動脈的容量順應性，后者反映動脈的震蕩順應性。各項心腦血管危險因素均可對動脈管壁產生顯著損傷作用[1]，可第一時間特征性反映血管病變的病理進程。

既往已通過動物實驗證實動脈彈性系數在ACS模型中表達顯著升高，尤以C2為甚[2]。但C2與ACS各項當前已得到確立的危險因素(排除年齡、性別)，諸如凝血酶原時間(PT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、體重指數(BMI)、平均動脈壓(MAP)、踝臂指數(ABI)、血清脂聯素(APN)、血小板(PLT)、血細胞比容(HCT)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6 (IL-6)、D-二聚體(D-D)、同型半胱氨酸(HCY)、胱抑素C(CysC)、總膽固醇(TC)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、空腹血糖(FBG)、肌紅蛋白(MYO)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、超敏肌鈣蛋白I(c-TNI)之間，是否包含顯著相關性則未見有報道證實，本文將就此展開相關試驗，以期進一步指導臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性、連續性納入我院心血管病區于2011年1月1日至2013年7月1日期間所收治的新發ACS患者，并納入同期入院的穩定型心絞痛(Stable angina，SA)患者作為對照組。為防止易混因素出現，將年齡≥75歲、體重≥100kg、妊娠、發病≥48 h后就醫、既往陳舊性心肌梗死或陳舊性腦梗死、嚴重凝血功能異常、已在外院行相關治療后轉入的患者排除。

1.2 ACS的入選標準 依據美國心臟協會(ACC/ AHA)發布的《2010年心肺復蘇與心血管病急救指南》，①NSTEMI：典型胸痛持續時間≥30min；≥2個導聯的ST-T段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV；血清心肌標記物陽性。②STEMI：典型胸痛持續時間≥30min，并且含服硝酸甘油不緩解；≥2個肢體導聯的ST-T段抬高＞0.1 mV，≥2個胸前導聯的ST-T段抬高＞0.2 mV；血清心肌標志物陽性。③UA：典型的胸痛持續時間＜30min；≥2個導聯的ST-T段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV或T波倒置≥0.1 mV；血清心肌標記物陰性。

1.3 SA的入選標準 依據中華醫學會心血管病學分會發布的《2007年慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》：心絞痛發作時間＞2個月，其中發作誘因及頻率、疼痛程度和時間、發作時硝酸甘油用量等因素均穩定不變。

1.4 觀察指標 ①患者入院后迅速完善其一般情況、既往史、個人史、家族遺傳史等病史資料。②記錄兩組患者的身高、體重，根據公式(BMI=體重/身高2)計算BMI。③所有患者均于清晨空腹狀態下、未服用任何血管活性藥物時，取端坐位測定右上肢動脈血壓，根據公式(MAP=舒張壓＋1/3脈壓差)計算MAP，連續測量兩次并記錄其平均值以避免誤差。④同時測定雙下肢踝動脈與雙上肢肱動脈的收縮壓，根據公式(ABI=踝動脈收縮壓/肱動脈收縮壓)計算ABI，取其較低側的結果。⑤于清晨空腹狀態下，靜脈采血測定NT-proBNP、HCY、TNF-α、IL-6、APN、CysC、TG、TC、HDL-C、FBG、ALB、D-D、HbAlc、hs-CRP、LDL-C、PLT、HCT、FIB、PT。⑥所有患者禁煙酒、咖啡1 d后，測定動脈彈性系數，其中C1以ml/min Hg×10為計量單位，C2以ml/min Hg×100為計量單位。為防止誤差，所有患者均于5min后重復測量，取兩次結果的平均值。

1.5 檢測方法 ①使用Auto DELFIA1720全自動免疫分析儀，以化學發光法直接測定NT-proBNP，以酶聯免疫吸附法測定HCY、TNF-α、IL-6，以放射免疫法測定APN、CysC。②使用Beckman coulter AU5800全自動生化分析儀，以酶耦聯比色法測定TG、TC及HDL-C，以葡糖糖氧化鎂法測定FBG，以溴甲酚綠法測定ALB，以免疫抑制比濁法測定D-D、HbAlc、hs-CRP，以直接測定法測定LDL-C。另取血標本2ml，使用Beckman coulter LH 750全自動血液分析儀測定PLT、HCT，使用CA-1500 STA Compact全自動凝血儀測定FIB、PT。③使用DySApulse200M動脈彈性功能測定儀(Pulsemetric公司，美國)檢測動脈彈性系數，患者取仰臥位，四肢平伸，將檢測儀固定于右前臂腕橫紋上方，右側橈動脈搏動最強處，將高靈敏平面壓力波探頭貼放。待獲取脈搏波形及最大信號強度之后，記錄為期30 s的橈動脈脈搏波形和肱動脈舒張壓。動脈彈性測定系統根據人體Windkessel循環模型及舒張壓脈搏波形公式，把動脈舒張期壓力及脈搏波形分解為壓力波舒張期衰減度，與體內動脈彈性建立函數關系之后，系統分別計算出C1和C2。

1.6 倫理學要求 本次研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗研究相關法律法規，并獲取我院倫理委員會審核批準。所有受試患者入選前均已簽署或授權家屬簽署知情同意書，獲得知情同意書的過程符合臨床研究的質量管理規范要求。

1.7 統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行統計學分析，本研究內設定P＜0.05為差異有統計學意義。計數資料采用率和構成比表示、計量資料采用均數±標準差(±s)表示。采用Logistic回歸模型進行回歸分析，從而精確校正組間比較差異具有統計學意義的危險因素，并分析相關危險因素與C2之間的關系，計算OR值及95%可信區間(95%CI)。采用單因素方差分析法(One-way ANOVA)比較不同C2水平時多組間資料的差異性。采用一元線性回歸法進一步分析不同C2水平與各項敏感指標之間的相關性，相關性分析采用Pearson檢驗，按雙側檢驗、檢驗水準0.01，并繪制線性回歸趨勢圖。

2 結果

2.1 組間資料比較 通過上述納入及排除標準，共選取46例ACS患者，平均年齡(54.17±8.22)歲，其中男性26例，占56.52%。另同期選取22例SA患者，平均年齡(52.33±9.46)歲，其中男性12例，占54.55%。兩組患者之間性別、年齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。與SA組比較，ACS患者的C2、ABI、HDL-C、APN顯著升高，ACS組患者的BMI、FIB、NT-proBNP、TG、LDL-C、c-TNI、CK-MB顯著降低，共有11項指標差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。采用多因素Logistic回歸分析，以病種為因變量，以校正后的危險因素為自變量，進一步分析上述11項指標對于SA和ACS之間差異性的影響。經回歸分析校正，C2、APN、LDL-C、FIB、c-TNI、HDL-C是進一步影響患者轉歸的獨立因素，其中HDL-C、APN、C2為保護因素，LDL-C、FIB、c-TNI為危險因素，見表2。

表1 兩組患者的一般資料比較(±s)

表1 兩組患者的一般資料比較(±s)

注：1mmHg=0.133 kPa。

組別SA組(n=22)ACS組(n=46)t值P值吸煙病程(年)飲酒病程(年) BMI(kg/m2) MAP(mmHg) ABI(%) HCT(%) PLT(109/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) APN(mg/L) HCY(μmol/L) CysC(mg/L) CK-MB(U/L) MYO(μg/L) HbAlc(%) PT(s) FIB(g/L) FBG(mmol/L) ALB(g/L) hs-CRP(mg/L) NT-proBNP(pg/ml) c-TNI(ng/ml) D-D(mg/L) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) C2(ml/min Hg×100) 17.11±11.57 15.12±12.03 24.48±2.02 113.34±12.38 103.05±6.28 51.33±4.40 189.18±62.22 3.69±1.51 6.77±2.43 3.54±1.83 0.89±0.64 6.84±1.56 19.48±2.37 3.42±1.15 41.53±11.56 87.53±32.61 6.87±1.24 11.92±2.86 2.82±1.13 7.47±3.41 43.94±8.31 4.71±0.62 577.89±230.02 0.89±0.71 0.85±0.31 671.71±161.28 134.31±22.38 11.66±4.41 18.32±13.26 15.69±9.30 26.81±2.34 125.36±15.16 85.49±12.28 48.32±3.31 234.41±42.36 5.32±2.61 7.60±1.84 5.41±2.65 0.60±0.21 4.53±0.38 22.43±3.32 3.78±0.93 75.53±40.13 102.18±46.31 7.83±1.75 9.35±2.32 6.36±2.53 8.24±2.20 38.49±7.11 6.35±0.55 749.12±305.78 4.21±2.37 1.12±0.43 642.25±122.41 188.62±31.86 7.58±3.24 1.475 1.725 3.027 1.549 2.702 1.105 2.074 3.221 1.225 2.921 3.165 2.338 0.872 0.517 3.145 1.425 2.066 1.964 2.493 0.869 0.951 1.364 2.941 5.247 0.753 0.581 1.237 3.755 0.089 0.125 0.040 0.137 0.034 0.169 0.064 0.028 0.182 0.031 0.018 0.043 0.185 0.310 0.031 0.095 0.062 0.085 0.035 0.192 0.081 0.108 0.040 0.004 0.142 0.223 0.153 0.009

表2 多因素Logistic回歸分析結果

2.2 不同C2水平時各項敏感指標的差異性 實測ACS患者入院時的C2水平為(7.61±3.32)ml/min Hg×100，經由四分位法將其均分為四組。由高到低依次為：A組患者11例[C2∈(10.930～9.204)ml/min Hg× 100]、B組患者11例[C2∈(9.203～7.579)ml/min Hg× 100]、C組患者13例[C2∈(7.578～5.954)ml/min Hg× 100]、D組患者11例[C2∈(5.953～4.329)ml/min Hg× 100]。在多因素Logistic回歸分析校正的基礎上，通過單因素方差分析檢驗上述四組患者APN、LDL-C、FIB、c-TNI、HDL-C之間的差異性。其結果提示：各項敏感指標的方差齊性檢驗P值均＞0.05，即各項指標具有可比性。不同C2水平時，c-TNI、LDL-C、APN的組間資料比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，不同C2水平時HDL-C、FIB的組間資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。通過相應指標的誤差條形圖可發現，隨著C2水平的增加，APN呈顯著上升趨勢，而LDL-C、c-TNI則呈顯著下降趨勢，見圖1～圖3。

表3 ACS患者不同小動脈彈性指數時各項敏感指標的單因素方差分析(±s)

表3 ACS患者不同小動脈彈性指數時各項敏感指標的單因素方差分析(±s)

C2(ml/min Hg×100) A組B組C組D組方差齊性檢驗P值組間均方/組內均方P值APN(mg/L) 4.78±0.40 4.64±0.25 4.49±0.26 4.41±0.19 0.305 6.226 0.028 HDL-C(mmol/L) 0.78±0.21 0.69±0.18 0.58±0.23 0.43±0.23 0.389 15.541 0.151 LDL-C(mmol/L) 2.71±1.36 3.89±2.21 5.64±1.34 6.89±2.58 0.271 13.302 0.034 c-TNI(ng/ml) 2.33±2.12 4.54±1.69 5.79±2.27 7.38±1.36 0.279 9.621 0.038 FIB(g/L) 5.52±1.37 6.58±2.12 6.31±1.42 8.17±1.05 0.254 3.412 0.019

圖1 不同小動脈彈性指數含量ACS患者血清脂聯素的比較

圖2 不同小動脈彈性指數含量ACS患者低密度脂蛋白的比較

2.3 ACS患者不同C2水平時各項敏感指標的相關性 在單因素方差分析檢驗差異性的基礎上，以上述三項敏感性指標為因變量、以C2為自變量，通過一元線性回歸分析進一步明確c-TNI、 LDL-C、APN與C2之間的相關性，見表4。其結果提示：LDL-C與C2呈顯著負性相關(回歸系數=-1.565，P＜0.05)，該指標的線性回歸方程為：LDL-C= 0.052-1.565×C2，LDL-C隨著C2改變的線性回歸趨勢見圖4；APN與C2呈顯著正性相關(回歸系數= 0.074，P＜0.05)，該指標的線性回歸方程為：APN= 0.052+0.074×C2，APN隨C2改變的線性回歸趨勢見圖5；而c-TNI與C2呈非線性相關(P＞0.05)。

圖3 不同小動脈彈性指數含量ACS患者超敏肌鈣蛋白I的比較

表4 ACS患者不同小動脈彈性指數時各項敏感指標的一元線性回歸分析(±s)

表4 ACS患者不同小動脈彈性指數時各項敏感指標的一元線性回歸分析(±s)

C2(ml/min Hg×100) A組B組C組D組APN(mg/L) 4.78±0.40 4.64±0.25 4.49±0.26 4.41±0.19 LDL-C(mmol/L) 0.78±0.21 0.69±0.18 0.58±0.23 0.43±0.23 c-TNI(ng/ml) 2.33±2.12 4.54±1.69 5.79±2.27 7.38±1.36回歸系數t值P值Pearson相關系數(r)效應量(R2) 0.075 5.723 0.043 0.507 0.257 -1.566 3.801 0.016 0.591 0.349 -1.438 5.458 0.072 0.177 0.031

圖4 ACS患者低密度脂蛋白隨小動脈彈性指數改變的線性回歸趨勢

圖5 ACS患者血清脂聯素隨小動脈彈性指數改變的線性回歸趨勢

3 討 論

對于ACS患者而言，理想的生物標志物應同時具備以下優點：靈敏性和特異性俱佳、有助于疾病分級分期、檢測便捷、無創或微創檢測、易于重復、成本低廉。因此，近年來圍繞ACS的病理生理學機理，諸如血管內皮功能障礙、炎癥介質釋放、凝血-抗凝功能失調、脂質斑塊破裂、動脈彈性等，相繼展開多項危險因素的篩查。由于動脈彈性檢測具有完全無創、操作簡便、可重復性好、結果穩定、價格低廉等優點，因而積極開展該項檢查，有助于盡早發現尚無臨床癥狀的ACS患者，為及時干預ACS病變提供客觀依據，其重要性不容忽視。

動脈彈性功能變化與血管病理生理進程密切相關，能夠早期精確反映各種心血管危險因素對血管壁的損傷程度，具有顯著特異性[3]。其中尤以C2為甚，這是因為小動脈不具有類似大動脈那樣豐富的平滑肌細胞及彈性纖維沉積，其管壁較薄、維系其管壁順應性主要依賴內皮細胞釋放一氧化氮(NO)調節[4]。而各類心血管危險因素的損傷靶點均為內皮細胞，故而小動脈的NO含量降低更加明顯感，其彈性功能減退發生的時間遠遠早于大動脈，因此C2是ACS疾患的早期危險因素[5]。

SA的病理生理學特點是動脈粥樣硬化、脂質斑塊沉積，而ACS的病理學特點則是在SA的基礎上，藉由各項危險因素的侵襲，繼發管壁痙攣、脂質斑塊破裂，導致局限性或完全性冠脈血流閉塞。因此本文以SA患者為參照，就兩者之間各項危險因素進行了對比，發現其中11項具有顯著差異性的危險因素屬于敏感因素。對數據資料進行偏相關性分析，將上述指標應用多因素Logistic回歸分析進行驗算，進一步篩查得出C2、LDL-C、HDL-C、FIB、c-TNI、APN是進一步影響ACS病理進程的獨立、敏感因素。使用單因素方差分析驗證上述5項指標于不同C2水平時的差異性，發現LDL-C、c-TNI、APN的組間資料差異有顯著統計學意義，提示上述指標可能與C2存在一定相關性。最后通過一元線性回歸模型驗證C2與上述指標之間的具體相關性：①LDL-C與C2呈顯著負性相關，根據其回歸方程LDL-C(mmol/L)=0.052-1.566×C2(ml/min Hg×100)可以得出結論：C2每降低1ml/min Hg×100，LDL-C將升高1.514 g/L。②APN與C2呈顯著正性相關，根據其回歸方程：APN(mg/L)=0.052+0.075×C2(ml/min Hg× 100)可以得出結論：C2每降低一個1ml/min Hg×100，APN將降低0.127 mg/L。③本研究還發現c-TNI與C2呈非線性相關(線性回歸P值＞0.05)。

LDL-C可透過動脈內膜進入內皮下層，被氧化修飾后被巨噬細胞攝入形成泡沫細胞，融合并破裂后構成粥樣斑塊核心成分。LDL-C含量升高可激活各類炎癥因子，致使脂質核心生長、纖維帽變薄、增加斑塊易損性，誘發ACS。APN則通過環磷酸腺苷蛋白激酶通路，抑制內皮細胞的轉錄因子活性，進而降低動脈壁內皮細胞中黏附因子的活性，通過對動脈血管壁炎癥反應的調控，具有終止炎癥反應的作用，有效阻止動脈硬化的進程。C2作為一種無創的便捷檢測手段，與上述指標息息相關，可用于ACS的病情評估，并動態反映該病的病理進程。

綜上所述，C2水平可作為ACS患者的高危因素用于臨床干預，其含量變化與ACS病情進展息息相關，將其納入ACS的診療體系具有重要意義。但本研究的樣本例數偏低，下階段需要進行多中心、大樣本研究以進一步驗證。

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Significance of detecting small artery elasticity index in patients with acute coronary syndrome.

YANG Yong1, ZHOU Yong2,WU Rui-xia1,XIE Hua-qiang1,TONG Xin-zhu1,CHEN Ping-ying1.1.Department of Cardiovascular Medicine,Clinical and Translational Medicine Research Center for Vascular Disease,Taihe Hospital,the Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA;2.Department of Medical Oncology,Taihe Hospital,the Affiliated Hospital Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical significance of determining small artery elasticity index (C2)in patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsHospitalizedACS patients in the Department of Cardiovascular Medicine from January 2011 to July 2013 were included(the study group),and the stable angina patients were included as the control group.The independent and sensitive indicators were screened by multivariable Logistic regression analysis.The correlation between different C2 levels and the associated sensitive indicators was analyzed by simple linear regression model.ResultsComparison on baseline data showed that there were significant differences in a total of 11 risk factors between the two groups,including C2.Multivariate Logistic regression analysis and validation revealed that low density lipoprotein(LDL-C),high density lipoprotein(HDL-C),serum adiponectin (APN),plasma fibrinogen(FIB),high sensitive troponin I(c-TNI)and C2 were the independent sensitive factors of patients with ACS.Single factor analysis showed that at different levels of C2 there was no significant differences in FIB and HDL-C data between the two groups(P＞0.05),while differences in c-TNI,LDL-C,APN was statistically significant(P＜0.05).The above three indicators were further included for linear regression analysis.A significant negative correlation was found between LDL-C and C2(regression coefficient=-1.566,Pearson correlation coefficient=0.591,P= 0.018),with a significant positive correlation between APN and C2(regression coefficient=0.075,Pearson correlation coefficient=0.507,P=0.043),and a nonlinear correlation between c-TNI and C2(P＞0.05).ConclusionC2 level could serve as a risk factor ofACS patients to guide clinical intervention,and it is recommended to be popularized in clinic.

Small artery elasticity index(C2);Acute coronary syndrome;Acute myocardial infarction;Risk factors

R543.3

A

1003—6350（2015）04—0490—06

2014-05-30)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0179

楊 勇。E-mail：erdog119yangyong@gmail.com