免疫炎癥途徑與抑郁癥的研究進展

【摘要】 抑郁癥是一種多因素引起的情緒障礙，是一種神經進展性疾病，具有神經退行性病變特點，機制較復雜。近些年來，大量研究證據表明抑郁癥與免疫炎癥途徑密切相關，抑郁癥患者促炎癥物質改變，免疫活化物質增加，影響腦部結構與功能，是目前研究的一個熱點。本文就免疫炎癥反應途徑與抑郁癥相關研究作一綜述。

【文獻標識碼】 A

【文章編號】 2095－9346（2015）－05－0397－04

doi：10.3969/j.issn.2095－9346.2015.05.025

作者單位：201108上海市，上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心

通訊作者：盛國紅，Email：wangchongze＠126.com

抑郁癥是一種多因素引起的情緒障礙，具有較高的患病率、復發率、病死率、致殘率，目前人們對于抑郁癥的病理生理學機制的認識逐步提高，但是其發病機制至今尚未明確。越來越多的研究提示免疫炎癥反應參與了抑郁癥的病理生理過程，這一發現成為目前的研究熱點。

抑郁癥患者常伴隨神經再生和可塑性減弱，神經細胞凋亡增加。隨著病程延長，病情更加嚴重，每次發病時間延長，自發性發作更頻繁，因此學者們認為抑郁癥是一種神經系統進展性疾病，具有神經退行性病變的特點。抑郁癥患者神經生理異常，如扁桃體反應性增強，大腦正中前額葉皮層和海馬容量降低等變化均與炎癥反應過程有關。動物實驗顯示中樞神經系統炎癥會導致體質量減輕，快感缺乏，食欲缺乏，與抑郁發作類似，炎癥反應的誘導與人類情緒差有關。促炎癥細胞因子可以介導炎癥反應對應激源的敏感性增加，導致抑郁發作敏感性增強。本文就免疫炎癥反應途徑與抑郁癥相關研究作一綜述。

1　抑郁癥與免疫炎癥途徑

1.1 免疫炎癥與抑郁癥動物模型的研究 動物實驗研究發現，通過給予促炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factorα，TNFα）、白介素　1（Interleukin1，IL1）、干擾素γ（Interferonγ，IFNγ）、脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導全身炎癥性反應可導致抑郁樣行為、快感缺乏。Li R等 ［1］報道用LPS誘導雄性小鼠產生抑郁樣行為，給予氟西汀治療后，促炎癥細胞因子IL1β、TNFα水平明顯降低，氟西汀藥物通過核因子κB（NFκB）活化調節機制，使小鼠大腦前額皮質誘導性一氧化氮合酶（iNOS）、環加氧酶2（COX2）mRNA和蛋白質表達水平均降低，也可以逆轉TNFα誘導的抑郁樣行為。NFκB是重要的炎癥信號轉導分子。Durairaj H等 ［2］報道LPS誘導小鼠巨噬細胞TNFα和IL6水平增高，帕羅西汀或者氟西汀均可降低IL6水平，而使TNFα水平增高，說明帕羅西汀通過不同的機制影響炎癥因子水平。腺病毒載體IL6、IFNγ轉基因感染小鼠后，小鼠血液IL6水平增高，對新鮮事物興趣減弱，行為測試能力下降，食物、水攝入減少 ［3，4］。長期慢性應激和無助感的實驗動物常伴隨外周免疫炎癥途徑活化。對大鼠預先服用氟西汀或者帕羅西汀可以改善LPS誘導的炎癥反應和抑郁樣的行為。研究結果提示炎癥反應途徑可能參與了抑郁癥的發生發展過程。

1.2 免疫炎癥途徑與抑郁癥臨床研究 在人類臨床研究中也發現抑郁癥患者存在免疫炎癥反應活化現象的依據。冀德才等 ［5］報道抑郁癥自殺未遂者細胞因子IL2、IL6水平明顯高于對照組，治療6周，發現IL2水平顯著下降。Hernández ME等 ［6］報道使用選擇性血清素再吸收抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）類藥物治療抑郁癥炎性細胞因子的變化情況，結果發現治療前抑郁癥組（n＝31）尿皮質醇及外周血炎癥因子IFNγ，IL1β，IL13，IL10水平高于健康對照組（n＝22），SSRI類藥物治療后，20周隨訪時抑郁癥狀好轉，IL2、IL1β水平較用藥前增高，IL13、IL10水平降低，皮質醇水平變化無統計學差異，52周隨訪時，尿皮質醇水平較用藥前明顯降低，IL4、IL2、IL13、IL10水平下降，IFNγ、IL1β水平增高。田博等 ［7］報道將抑郁癥患者隨機分為氟西汀組和馬普替林組，治療8周，結果均提示IL6、TNFα水平較治療前明顯降低。Dahl J等 ［8］報道外周血細胞炎癥因子IL1β、IL1受體阻滯劑、IL5、IL6、IL7、IL8、IL10、集落細胞刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、IFNγ水平抑郁癥組基礎值明顯高于正常對照組，經過12周抗抑郁治療，炎癥因子IL1受體阻滯劑、IL6、IL7、IL8、IL10、GCSF，、IFNγ水平較治療前明顯下降，與對照組比較差異無統計學意義。同時抑郁癥狀明顯改善，且發現那些癥狀改善的患者中細胞因子水平恢復正常。但也有學者在一項前瞻性研究中報道不同的研究結果，提示血清CRP、IL6、TNFαR2水平與抑郁癥之間未發現明顯的相關性 ［9］。這種差異可能與試驗方法、樣本量有關，需要做進一步大樣本的研究。

1.3 大腦炎癥與抑郁癥相關研究 目前大腦炎癥與抑郁癥相關研究主要集中于外周血的研究，對于大腦組織的研究較少，小膠質細胞的活性在大腦的炎癥反應中起著關鍵作用，轉運蛋白（Translocator protein，TPSO）是一種表達在膠質細胞線粒體外膜的蛋白，18kd大小，可轉運膽固醇到線粒體中，具有免疫調節作用。當大腦炎癥小膠質細胞活性升高，TPSO密度則增加。Setiawan E等 ［10］利用正電子發射斷層掃描（PET）的腦成像技術測量TPSO分布容積，對20名抑郁癥患者和20名健康對照參與者進行了腦部掃描。結果表明，抑郁癥患者前額皮質、前扣帶皮層、腦島膠質細胞TPSO增高，且前扣帶皮層TPSO分布容積與抑郁癥嚴重程度相關，提示抑郁癥與大腦炎癥密切相關。Shelton RC等 ［11］采用微陣列分析對未經治療的抑郁癥患者死后的前額葉腦組織進行研究，結果顯示患者前額葉腦組織中不同的促炎癥細胞因子（ILlα、IL2、IL3、IL5、IL8、IL9、IL12A、IL13、IL15、IL18、IFNγ、TNFβ）和抗炎癥細胞因子（IL10）的表達增加。

2　免疫炎癥途徑與抑郁癥伴隨的軀體疾病

目前已有大量的研究提示抑郁癥與軀體疾病風險存在正相關關系。抑郁癥本身可提高心血管事件的發生率，同時是冠心病風險的預測因子之一。有心肌梗死病史比非心肌梗死病史更易使個體發展成抑郁癥，反之亦然。學者們認為炎癥反應在其中發揮了重要作用，包括促炎癥因子水平的增加，C反應蛋白（Creactive protein，CRP）、結合珠蛋白、氧化型的LDL膽固醇抗體、氧化型磷脂質增加，而抗氧化物質（輔酶Q10、維生素E、谷胱甘肽）水平降低 ［12］。創傷后腦損傷，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化等大腦炎癥狀態下，抑郁癥的患病率明顯增高，提示大腦炎癥參與情緒癥狀發生 ［10］。

目前對于抑郁癥是否是腫瘤發生的危險因素尚不清楚，但與腫瘤患者預后差存在相關性。抑郁癥可使腫瘤患者住院時間延長，生活質量下降，自身照顧能力下降，治療依從性下降。腫瘤患者放療或者化療后疲乏，抑郁量表評分增高，與NFκB、IL6、IL1水平增高有關 ［13］。

3　免疫炎癥途徑，應激與抑郁癥

應激常與抑郁癥同時發生，與前炎癥狀態有關，常伴有免疫功能紊亂。心理應激時，外周血單核細胞炎癥轉錄因子NFκB DNA結合增加，HPA軸激活。一般情況下應激使免疫系統激活，對機體有保護作用，但持續性的和高強度的應激會長期激活HPA軸，下調下丘腦皮質醇受體使皮質激素水平下降，說明在炎癥狀態下皮質調節能力降低。心理應激也可以通過作用于交感神經系統加重炎癥反應。兒茶酚胺激活腎上腺素受體增加大腦和外周血促炎癥細胞因子含量，腎上腺素受體阻滯劑可以降低由應激造成的IL6水平。副交感神經亦參與了炎癥反應，刺激大鼠副交感神經傳出神經，可以觀察到外毒素引起的死亡率明顯降低，而且外毒素誘導的NFκB和TNF水平下降 ［13］。童年有受虐待經歷的抑郁癥患者較那些無受虐待經歷的患者炎癥變化更嚴重 ［14］。實驗研究中長期處于應激狀態的大鼠，IL1水平增高。

4　免疫調節與抗抑郁效應

4.1 抗炎藥物調節免疫與抗抑郁效應 抗炎藥物COX2抑制劑可以直接地或通過中樞神經系統免疫機制間接地影響5羥色胺能系統。大鼠模型中，給予羅非考昔（COX2抑制藥），可以觀察到前額葉和顳頂皮質5HT增加 ［15］。在抑郁癥大鼠模型中，給予塞來考昔，發現視丘下部細胞因子水平下降和行為改善。提示COX2抑制劑具有抗抑郁效應 ［16］。在其他動物抑郁模型中，COX1/COX2混合抑制劑乙酰水楊酸同樣也顯示出抗抑郁效應，它可以通過增加氟西汀的療效起到增效作用。Müller N等 ［17］進行的一項隨機雙盲對照研究中，通過對抑郁癥患者使用瑞波西汀加塞來考昔與瑞波西汀加安慰劑療效比較，研究犬尿氨酸與色氨酸的比值（其代表促炎癥反應細胞因子介導的酶IDO的活性），結果提示了塞來考昔具有抗抑郁效應。另一隨機雙盲對照研究提示氟西汀加塞來考昔組療效明顯優于單獨使用氟西汀組 ［18］。Abbasi SH等 ［19］給予舍曲林和塞來考昔亦重復觀察到此結果，合并組療效更好。這項研究中，IL6水平與抑郁癥量表評分相關，可反映舍曲林加塞來考昔組及舍曲林加安慰劑組的抗抑郁效應。而給予舍曲林加西米考昔的一項雙盲隨機對照試驗中，療效無統計學差異，但在較嚴重患者中漢密爾頓抑郁量表評分大于25分，可以觀察到合并使用西米考昔組優于安慰劑組。

腫瘤壞死因子（TNFα）拮抗劑依那西普阻滯TNFα和細胞表面受體結合，用來治療炎性關節病和銀屑癬，在一項開放性標簽銀屑癬研究中顯示依那西普具有較強的抗抑郁效應，使用后可使抑郁癥癥狀、患者疲乏程度改善 ［20］，但在另一項安慰劑對照加入腫瘤壞死因子（TNFα）拮抗劑英夫利昔單抗治療難治性抑郁研究中并未觀察到此現象，對抗抑郁藥物治療不敏感的患者加入英夫利昔單抗，隨訪12周，結果提示與加入安慰劑組相比較，英夫利昔單抗組未觀察到更好的效果。盡管如此，研究報道療效與基礎CRP值關系密切，患者基礎CRP值越高，英夫利昔單抗組較安慰劑組療效越好。且發現英夫利昔單抗應答組治療前TNFα、TNFR1、TNFR2基礎值較英夫利昔單抗無應答組高，治療后英夫利昔單抗應答組CRP值較安慰劑應答組明顯降低 ［21］。這些研究結果說明抗炎藥物具有抗抑郁作用，或者抗抑郁增效作用。

4.2 抗抑郁劑與免疫調節作用 抗抑郁劑，包括三環類抗抑郁劑，SSRI，5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI），可通過抑制促炎癥細胞因子和Th1樣細胞因子（如IFNγ）進行免疫調節，增加抗炎免疫調節細胞因子水平 ［22～25］。趙蓓等 ［22］報道對伴有抑郁障礙的惡性血液病患者給予抗抑郁治療，結果顯示抑郁癥狀改善，T細胞亞群CD3、CD4及CD4/CD8顯著高于治療前，IL2、IL6水平顯著下降。Obuchowicz E等 ［25］報道丙米嗪和帕羅西汀能夠減弱LPS誘導神經膠質細胞炎癥反應，TNFα、IL1β水平較用藥前降低。Hannestad J等 ［26］探索抑郁癥患者抗抑郁治療對炎癥細胞因子IL1β、IL6、TNFα水平變化的影響并進行meta分析，分別檢測抗抑郁治療前后血清TNFα、IL6、IL1β水平，結果發現治療后，IL1β和IL6水平下降，但無論癥狀是否改善，TNFα水平均無變化。對不同的藥物進行分層亞組分析，SSRI類藥物可能對IL6、TNFα水平變化有影響。其他藥物即使可以改善臨床癥狀，但不能改變炎癥反應細胞因子水平。因此，炎癥反應可能參與了抑郁癥的發生及發展過程，調節免疫炎癥反應可以改善抑郁癥狀。

4.3 非藥物治療調節免疫炎癥與抑郁 研究結果顯示，對SSRI類藥物部分有效的抑郁癥患者接受不同強度的鍛煉，TNFα基礎值高者經過12周的鍛煉后抑郁癥狀減輕更明顯，且發現IL1β水平與抑郁癥狀分數成正相關，與鍛煉的強度無關，提示鍛煉可通過抑制免疫炎癥途徑起到增效作用 ［27］。針灸在抑郁癥治療中也得到了較好的結果，一項關于針灸治療輕中度抑郁癥患者的RCT研究發現針灸組較安慰劑組抑郁癥狀改善程度比較差異有統計學意義 ［28］。另一項研究中，將抑郁癥患者隨機分配至帕羅西汀組及帕羅西汀合并針灸組，結果合并組療效更好 ［29］。學者們認為針灸下調促炎癥因子（IL1，IL6，TNFα）及促炎癥神經肽類物質水平。說明改善炎癥反應可以改善抑郁癥狀。

5　小結與展望

從抑郁癥動物模型及臨床研究中提示炎癥反應途徑參與了抑郁癥的發生發展，已經成為神經精神病學和神經藥理學研究的一個熱點。抗抑郁藥物具有免疫調節作用，抗炎藥物具有抗抑郁效應，非藥物治療通過免疫調節作用改善抑郁情緒程度，但是目前其具體機制尚未完全闡明，需要通過大量的基礎研究和臨床試驗進一步了解免疫炎癥途徑在抑郁癥疾病中的作用，闡明免疫炎癥途徑在抑郁癥發生發展中的具體信號轉導機制，這將有助于尋找藥物抗抑郁治療的靶點，從而提高抑郁癥的臨床治愈率，為治療抑郁癥帶來新的思路和方向。