嗜酸性淋巴肉芽腫的診斷和治療的研究進展

張文學，曹永珍

（天津醫科大學總醫院放療科，天津 300054）

嗜酸性淋巴肉芽腫 （eosinophilic lymphoid granuloma，ELG）也稱為木村病 （Kimura＇s disease，KD），1937年由天津金顯宅教授最先發現，命名為 “嗜伊紅球增多性淋巴母細胞瘤”［1］。1948年日本學者木村將其命名為 “不尋常性淋巴組織增生性肉芽腫”，正式確定為肉芽腫性疾病［2］。其主要臨床表現是頭頸部腮腺腫塊，并伴有局部淋巴結增生。因發病率低，現將其一些臨床相關問題進行綜述。

1 ELG的發病機制

ELG的確切病因和發病機制尚不清楚，考慮是一種自限性過敏反應或由于不明刺激物引發的自動免疫反應［3］。可能的機制為病毒或寄生物的刺激改變了調節性T細胞的免疫反應，或引發了IgE誘導的Ⅰ型超敏反應，導致嗜酸性粒細胞營養因子的釋放，最終出現嗜酸性粒細胞在病變組織中的沉積。研究［3］發現：白細胞介素4 （IL－4）、白細胞介素5（IL－5）和白細胞介素13 （IL－13）在ELG患者外周血單核細胞中的過度表達，顯示出這些細胞因子在ELG發病過程中起重要作用，也說明疾病過程類似于變態反應。最近Hosoki等［4］發現：ELG可伴隨白細胞介素10 （IL－10）升高，IL－10是T細胞產生的一種很重要的免疫抑制因子，能隨著疾病狀態變化，但是這種細胞因子與ELG預后的關系目前尚不十分清楚。

ELG患者的皮膚、淋巴結和外周血免疫組織化學分析顯示：人白細胞抗原－DR CD4細胞明顯增生。Th2表型的CD4細胞激活后可以釋放粒－巨噬細胞刺激因子、腫瘤壞死因子 （TNF）、IL－4和IL－5等，這些因子也增加IgE和嗜酸性粒細胞的水平，說明ELG也可能與感染相關［5］。近年來有學者［6］認為：ELG是由于凋亡的嗜酸性粒細胞被巨噬細胞吞噬的結果，并基于此提出了ELG是嗜酸性粒細胞浸潤生發中心導致嗜酸性粒細胞壞死及上皮細胞反應的過程。

2 ELG的臨床特點

本病主要發生于東南亞一帶，男女比例約7∶1，超過1／3的患者發病年齡在20～30歲［7］。ELG在我國高發于四川、貴州、廣東、湖南和湖北等地，臨床病程常幾個月到幾十年，呈逐步進展式［8］。

ELG臨床表現為無痛對稱性腫塊，多數位于頭頸部腮腺或頜下區，其他好發部位包括腋窩、眼眶、腹股溝、腘窩、前臂和胸壁等［3，9］，還可發生于顱骨、肺部、腸道和足跟等其他部位［10－11］。

ELG通常會侵及皮下組織，導致皮下脂肪萎縮，局部皮膚瘙癢。原發于甲狀腺、頜下腺的ELG很少會侵及口腔黏膜。病變可浸潤局部淋巴結，耳廓周圍、腋窩、腹股溝較多見，區域淋巴結受累及的發生率為32%～100%［12］。

ELG病變部位多發并且遷延不愈的患者易出現并發癥，據統計12%～16%的患者病程中會出現蛋白尿，腎臟受累及的癥狀有時出現于皮下病變明顯之前。腎臟受累的最主要臨床表現是腎病綜合征，組織學特點呈多種腎臟損害，包括膜增生性腎小球腎炎、節段性腎小球硬化、膜性腎病、IgM腎病和IgA腎病。60%的ELG患者會發生腎病綜合征［13］。此外，還有ELG并發支氣管哮喘和蕁麻疹等全身癥狀的報道［14］。近年研究［15－18］發現：ELG 不僅累及病損局部血管組織，而且由于嗜酸性粒細胞被激活，釋放多種細胞因子、蛋白和酶類，可以造成高凝血癥，出現特殊類型的腦梗塞、肺梗塞、腸梗塞和外周靜脈栓塞所致的肢端壞死。這類血管病變的特點是反復發生，只有明確ELG的診斷，經過針對性治療才能糾正這種高凝狀態。

3 ELG的影像學檢查

既往有關ELG的影像學研究較少，灰階超聲顯示病變多呈圓形、實體、低回聲，不具有特異性［19］。CT顯示：ELG病灶呈低密度或等密度影，邊緣模糊，與周圍組織無明顯邊界；頭頸部病灶并發腮腺及頜下多個腫大淋巴結，增強CT可顯示病灶有程度不同的強化，腫大的淋巴結多呈明顯強化。MRI顯示：ELG病灶在T1加權像呈等信號或低信號，T2加權像上呈現混雜信號，增強后強化形式不均勻［20］。近年來，隨著影像學方法的研究進展，Wang等［21］觀察ELG的 MRI波譜和 MRI彌散成像發現：病變側皮下病變和受浸潤的腮腺表觀擴散系數 （ADC）值要高于正常側，皮下和受浸潤的腮腺膽堿／肌酐比值也較正常側高。有學者根據影像學特點將病變分為2型：Ⅰ型病變，相對界限清楚，結節狀團塊，均勻強化；Ⅱ型病變，界限不清，斑片狀，不均勻強化。ELG的影像學特點：①Ⅰ型病變主要見于年輕患者，Ⅱ型病變主要見于老年患者。②Ⅱ型病變與Ⅰ型病變共同存在于同一個患者時，強化形式明顯增強。③強化程度差的病變臨近的皮下脂肪往往萎縮，提示為慢性病程［22］。

4 ELG的實驗室檢查

ELG血像特征的改變是嗜酸性粒細胞比例升高和血清免疫球蛋白IgE明顯增高。兩者一般在ELG發病時或不久后即可出現升高，尤其是ELG活躍期可達很高水平。有研究［23］報道：嗜酸性粒細胞增高，比例可達90%以上，IgE水平可達10g·L－1。骨髓像中嗜酸性粒細胞比例同樣也增高，但是細胞已基本發育成熟［24］。并發腎臟損害患者可出現蛋白尿。

5 ELG的病理學檢查

病理學檢查是診斷ELG的金標準。ELG病變主要發生于頭頸部皮下，侵犯真皮層和肌肉層，也可侵犯大唾液腺。ELG的組織病理學特點是受侵淋巴結中有明顯的生發中心，包含細胞、血管和纖維成分。細胞成分包括在大量的淋巴細胞和漿細胞的背景下有嗜酸性細胞的浸潤，生發中心往往伴有壞死并有嗜酸性細胞的微膿腫和纖維化，而且有明顯的血管增生，包括皮質旁毛細血管后靜脈的增加。副皮質和竇中也可見明顯的嗜酸性粒細胞浸潤，毛細血管后靜脈同樣也明顯增加。免疫過氧化物酶研究顯示：在生發中心中存在IgE網狀結構［25－26］。Kapoor等［27］發現：通過細針穿刺獲取病理的誤診率也很高，原因是由于取材量少，無法顯示病變的全部組織學表現，尤其是小葉結構。所以對于高度懷疑ELG的患者建議最好通過切檢獲取病理。

6 ELG的鑒別診斷

ELG病程較長，常無明顯癥狀，發病率低，容易誤診，誤診率可達55%［28］。綜合病史、查體、影像學和實驗室檢查，尤其是亞裔青年男性，頭頸部出現無痛性腫塊，隱匿起病、病情反復者，當伴有外周血嗜酸性粒細胞增高、IgE增高，甚至有蛋白尿時應高度懷疑此病，要適時進行局部穿刺或外科切除明確診斷。國內學者曾根據這些特點，總結了診斷此病的4條要點：①局部軟組織包塊無明顯壓痛；②包塊區域皮膚瘙癢和色素沉著；③外周血中嗜酸性粒細胞計數大于0.05；④中青年患者［29］。

需要與ELG鑒別的疾病包括：巨淋巴結增生癥、淋巴結核、唾液腺腫瘤、淋巴結轉移瘤和米庫利茲病等，結合病史、影像學和實驗室檢查均較易與上述疾病相鑒別。最難鑒別的是血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多癥（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia，ALHE）［30］。ELG主要多見于20～30歲的東方男性，全身均可發生；病變位于皮膚深層，呈結節狀，直徑較大，局部皮膚顏色多正常；患者無癥狀，血中嗜酸性粒細胞和血IgE水平均增高；病理學檢查可見淋巴結內血管增生、大量內皮細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，并有纖維化，很少惡性轉化。ALHE無人種差異，多見于30～50歲的女性，主要發生于頭頸部，多由腫物起源；病變發生于皮膚淺層，彌散狀，直徑較小，受侵皮膚呈深紅色，患者多有局部皮膚瘙癢；病理可見病變中內皮呈上皮樣改變，很少有纖維化；一般無淋巴結浸潤，但可發生惡性轉化。

7 ELG的治療方法

ELG治療是一個難題，目前尚無標準的治療方案，治療目標主要有2個：保持美容和功能，兼顧防止復發和減少治療后的并發癥。主要的治療方法有手術、放療和藥物治療。

啟始治療多為外科手術，術后可行預防性放療。手術主要針對于單發、界限清楚的病變，優點是多數病例術式簡單，并且可以得到病理診斷。ELG手術后復發較為常見，Bonfils等［31］總結的術后復發率在60% 左右。對于手術后復發的患者，如果局部復發可再次手術或放療，病變大范圍復發或并發腎病綜合征則需要系統激素治療。藥物治療以激素治療為主，主要針對復發的患者或并發腎病綜合征的患者。激素治療可以單獨使用，也可以在其他治療之前使用，激素治療開始量要夠大，然后逐漸減量，但停藥后仍有很高的復發率［32］。

放療主要用于手術和內科治療效果不佳、治療抗拒者及體積較大、手術難以實施的病例。低劑量局部放射治療（25～30Gy）可以控制ELG病變，并能避免長期使用激素。放療局部控制率為64%，因為高效和不良反應低，目前放療地位有提高趨勢［33］。

其他治療主要針對系統累及和復發病例，細胞毒性藥物、環胞菌素和己酮可可堿等均有人嘗試用于ELG的治療［34］。還有使用冷凍療法、電干燥法、激光電灼療法的病例有著不同的效果，非常值得重視的是Abbas等［35］采用光動力療法治療ELG，該方法簡單有效，無不良反應，可反復進行。

目前，ELG治療尚無確定標準，局限性病變可以選用手術和放療，多發性病變和腎臟受累及的患者可以選用內科治療，主要是激素治療。目前放療在ELG治療中的地位逐步升高，手術后給予局部放療可以有效減少復發，放療對于無法手術的病變可以得到很好效果，多發性病變在內科治療的基礎上配合局部放療同樣可以得到更好控制。因此如何更合理選用、搭配治療方法和治療次序將成為進一步研究的重點。

8 ELG的預后

ELG雖然是一種良性疾病，但其仍存在局部再發或全身多發的情況。據統計，ELG的不良預后因素包括：外周血嗜酸性粒細胞比例大于50%，血IgE水平大于10g·L－1，唾液腺外多發病變［36］。又有學者增加了幾個預后不良因素：疾病病程大于5年、雙側累及并且其中一個病變直徑大于3cm或邊界不清［37］及淋巴生發中心中Notch－1和 Ki－67的高水平表達［38－39］。

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