非典型抗精神病藥物導致血脂異常的機制及干預

姜雨微 姜文海， 馬連華， 張廷鑫

非典型抗精神病藥物導致血脂異常的機制及干預

姜雨微1姜文海1，2馬連華1，2張廷鑫2

近年來，隨著奧氮平、喹硫平、利培酮等非典型抗精神病藥物廣泛應用，其產生的不良反應日益受到人們的關注，尤其是非典型抗精神病藥物引起血脂異常方面。本文就非典型抗精神病藥物導致血脂代謝異常的神經—內分泌機制及臨床上的干預措施做一總結，為非典型抗精神病藥物所致糖脂代謝異常的進一步研究及防治工作提供參考。

非典型抗精神病藥物 血脂異常 精神分裂癥

精神分裂癥（schizophrenia）是以陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀、情感及行為改變這五維癥狀為主要臨床相的一組綜合征。目前臨床上以長期口服非經典抗精神病藥物治療為主。同經典抗精神病藥物相比，非經典抗精神病藥物療效好，錐體外系不良反應少且輕，對認知功能影響小且有一定的改善作用，但長期口服非經典抗精神病藥物可能引起糖、脂代謝的異常［1］。有研究報道，多數抗精神病藥在治療10周后即可顯著地引起血脂異常，體質量增加，其中以氯氮平和奧氮平影響最大，奎硫平和利培酮次之，而齊拉西酮和阿立哌唑則影響最小［2］。據統計［3］，精神分裂癥患者預期壽命較普通人群低10～20年，2／3的死亡原因為心腦血管疾病，而糖脂代謝異常是心血管疾病發生的主要病理基礎。與此同時，由于患者長期口服非經典抗精神病藥物所致的糖脂代謝異常，嚴重地影響了他們的生活質量，從而降低了患者服藥依從性［4］。然而，非經典抗精神病藥物引起血脂異常的機制尚不十分明確，導致治療存在一定局限性。本文就非經典抗精神病藥物引起脂代謝異常的可能機制及干預做一總結。

1 非經典抗精神病藥物引起血脂異常的可能機制

1.1 非經典抗精神病藥物對受體及神經遞質的影響 目前研究［5，6］認為，非經典抗精神病藥物通過阻斷H1受體，引起患者過度鎮靜、食欲增加、運動減少，進而導致肥胖，而肥胖又是胰島素抵抗（IR）的誘因，使周圍組織（骨骼肌、脂肪組織、肝臟等）對胰島素的敏感性下降，促進胰島素分泌增加，出現胰島素抵抗。同時，非經典抗精神病藥物也可阻斷5-HT2A、5-HT2C、M1受體，增加攝食量，使體質量增加，誘發糖脂代謝紊亂。非經典抗精神病藥物可通過拮抗5-HT1A受體，使胰島B細胞對血糖水平的敏感性減低，導致胰島素分泌相對不足，形成胰島素抵抗。胰島素抵抗使胰島素的有效利用率降低，導致脂類代謝增強，即甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，進而導致肥胖，形成惡性循環，最終誘發心腦血管疾病。有研究［7］認為非典型抗精神病藥物可以降低副交感神經對細胞活性的調節作用，從而也可以誘發患者的糖脂代謝異常。司天梅等［8］在文章中提到長期服用抗精神病藥物的患者促腎上腺皮質激素明顯增加，促進脂肪形成、沉積，引起體質量的增加。有研究表明多巴胺D2受體與能量代謝和飲食攝取調節有關，多巴胺受體拮抗劑能增加食欲，引起強烈的攝食及飲水行為，減少運動，導致肥胖，促進脂肪細胞的脂解作用，體內游離脂肪酸增高，進而引起血脂異常［9］。也有研究表明非經典抗精神病藥物拮抗多巴胺受體，引起催乳素水平升高，5-HT通過催乳素釋放因子引起陣發性催乳素分泌，導致高催乳素血脂，進而引起胰島素抵抗，體質量增加，最終導致糖尿病、高血脂的發生。

1.2 瘦素 瘦素是由脂肪細胞合成和分泌的一種多肽激素，是肥胖基因ob的表達產物，當肥胖使ob基因激活后，脂肪細胞分泌瘦素增多，經過血腦屏障與下丘腦瘦素受體特異性結合，使下丘腦合成神經肽Y減少，從而抑制食欲，增加機體能量消耗，影響體質量。瘦素從兩方面影響血脂代謝。首先，瘦素可直接導致脂代謝異常，有研究還顯示［10］，瘦素水平與體質量指數（BMI）、TG、總膽固醇（TC）、穩態評估模型的IR指數呈正相關，與高密度脂蛋白（HDL）呈負相關。另一方面，瘦素也可通過間接抑制胰島素的作用而影響脂肪的合成和分解，引起脂質代謝紊亂，出現高脂血癥［11］。具體機制可能是由于胰島素抵抗，使其激活的脂蛋白脂肪酶（LPL）能力下降、活性減低，導致人體清除極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及乳糜微粒（CM）的能力減弱，從而導致血脂代謝異常［12］。有研究表明［13］非典型抗精神病藥物可使瘦素水平增高，影響體質量，促進脂肪沉積。同時，多項實驗表明［14］，瘦素基因啟動子區－2548G／A功能多態性與抗精神病藥物治療引起的體質量增加顯著相關。故瘦素可能是非經典抗精神病藥物影響血脂代謝的機制之一。

1.3 脂聯素與抵抗素 脂聯素和抵抗素是由脂肪細胞產生的兩種多肽激素，作為主要的管理蛋白在許多生理環路上調節脂肪和糖的代謝。血脂聯素和抵抗素水平已經被當做普通人群及口服抗精神病藥物人群代謝異常的有效的生物學標志［15］。有研究表明［16～18］，長期口服非經典抗精神病藥物可直接對脂肪細胞產生影響，促進脂肪細胞生成血抵抗素并抑制脂聯素的生成，抵抗素能夠直接拮抗胰島素使血糖升高，同時對脂肪細胞產生刺激作用使其增殖而引起肥胖；而脂聯素能夠調節骨骼肌胰島素受體，使其酪氨酸磷酸化，從而提高胰島素敏感性，同時抑制內皮細胞炎癥反應，具有抗炎、抗動脈硬化的細胞因子特性，是大血管病變的一種保護性因子。

1.4 胃腸激素 有實驗數據表明，胃腸激素有一個重要的生理作用是調節餐后飽腹感和體內的能量平衡［19］。胃腸激素的分泌取決于腸道營養物質的攝取，不同種類的胃腸激素同時受單胺類神經遞質傳遞的調節，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY（PYY）、胰多肽、胃饑餓素的分泌［20，21］。非經典抗精神病藥物作用在中樞的不同單胺類受體。由于大多數受體也存在于外周，故非經典抗精神病藥物可能通過調節胃腸激素導致肥胖。早期研究已經表明長期口服奧氮平可升高血漿促胃生長素水平［22］。有研究表明奧氮平可能阻止PYY對飽食感的作用，進而增加食欲，促進攝食行為［23］。GLP-1在M1、M2受體興奮時從腸道L細胞分泌，而奧氮平等第二代抗精神病藥物均對M受體有高度親和性，這可能說明其影響GLP-1的水平。故非典型抗精神病藥物可能通過影響胃腸激素的分泌，從而影響血脂代謝，但也有研究表明非經典抗精神病藥物對胃腸激素的影響不大［24］。

1.5 胰島素樣生長因子-1（IGF-1） 胰島素生長因子-1（IGF-1）是在M1、M2受體興奮時由腸道L細胞分泌的一種激素，是生長激素的調控因子。有研究證明IGF-1可提高少突膠質細胞的功能從而治療精神分裂癥［25］。有實驗表明IGF-1可能通過影響生長激素和橫紋肌及其受體從而影響血糖，導致胰島素抵抗，進而影響血脂［26］。有研究發現［25］IGF-1與甘油三酯負相關，與HDL正相關，長期IGF-1的治療可抑制脂肪聚集，及促進其降解。非典型抗精神病藥物可抑制M受體，減少IGF-1的分泌，從而影響機體糖脂代謝。故IGF-1可能是抗精神病藥物引起血脂代謝異常的機制之一。

1.6 固醇調節元件結合蛋白（SREBP） SREBP存在兩種同源蛋白，SREBP-1和SREBP-2。SREBP-1是眾所周知的脂肪酸合成調節蛋白，可通過調控基因影響脂類代謝、胰島素抵抗和肥胖［27］。SREBP-2調節膽固醇代謝［28］。SREBP及其目標基因被認為是抗精神病藥物引起血脂異常的一種可能的方式［29，30］。抗精神病藥物直接影響SREBP的運輸，而SREBP是調節脂肪及膽固醇合成的重要因素，且抗精神病藥物抑制腺苷酸活化蛋白激酶，進而提高SREBP介導的血脂合成，同時降低過氧化物酶體增殖物激活受體a介導的脂肪酸的氧化，故可引起肝臟脂代謝失調［31］。有研究表明抗精神病藥物導致SREBP、靶基因在原代小鼠的肝細胞表達失調［32］。Liu X等［33］解釋了奧氮平直接引起雌鼠SREBP和SREBP調控的血脂相關基因轉錄激活，激活SREBP-1c調控轉錄系統，然后導致相關基因持續刺激脂肪酸生成，直至治療的12 h后。總之，非典型抗精神病藥物通過調節肝臟中的SREBP能直接影響脂代謝基因的表達，進而導致血脂代謝異常。

1.7 脂蛋白脂肪酶（LPL） 血漿甘油三酯以脂蛋白的形式運輸。肝臟或腸道產生甘油三酯脂蛋白（TRL）通過CM及VLDL轉運進入循環。TRL進入血液與脂肪組織、骨骼肌、心肌或其他組織的毛細血管內皮細胞表面的LPL有關。LPL水解甘油三酯脂蛋白的甘油三酯產生甘油和脂肪酸。CM及VLDL通過影響LDL受體或直接作用于肝細胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖轉運肝臟代謝產物。血漿甘油三酯的水平取決于肝臟和腸道的產生及分解。目前，已有研究［6］解釋了非經典抗精神病藥物影響肝內脂肪的平衡的機制。脂肪分解是TRL清除的關鍵，LPL是該過程的限速酶。非經典抗精神病藥物影響LPL的表達，從而影響血漿甘油三酯的分解［31］。故LPL表達失調可能是非經典抗精神病藥物引起血脂代謝異常的機制之一。

1.8 胰島素抵抗（IR） 有研究表明胰島素抵抗可引起血脂異常［31］。也有研究證明非典型抗精神病藥物可能會增加脂肪組織（特別是內臟脂肪組織）脂肪生成、分化、增生，促炎介質分泌，胰島素抵抗和減少脂肪組織脂解作用［34］。胰島素可以通過刺激SREBP-1c激活脂肪酸、TG合成所需基因的轉錄，直接增強肝臟對VLDL的合成，增高血漿TG和LDL-C水平；胰島素也可通過影響LPL活性，從而抑制脂肪細胞中脂肪的分解，進一步增加TG及LDL水平。有研究表明胰島素抵抗時，載脂蛋白B合成增多，從而VLDL增加，TG增加。總之，非經典抗精神病藥物可通過導致胰島素抵抗間接引起脂代謝異常。

1.9 松弛素 松弛素3（RLN3）已經被證明在胰島素或松弛素家族成員中扮演調節食欲和控制體質量的作用［35］。有研究發現松弛素多態性和高膽固醇、肥胖、糖尿病相關，松弛素3刺激松弛素3受體1（RXFP3）和2（RXFP4），導致腺苷酸環化酶減少，而環磷酸腺苷增加，進而引起糖脂代謝異常。目前研究認為RXFP3影響攝食和肥胖。編碼RLN3和RXFP3、RXFP4的基因分別是染色體19q13、5q13和1q22。肥胖易感基因為染色體19q13.3、5q13.2-3和1q21-22。可見，RLN3、RXFP3、RXFP4與抑制攝食、體質量增加相關。RLN3基因多態性（rs42868、rs7702361、rs1982632）與高脂血癥有顯著相關性。RXFP3基因多態性（rs7702361）和RXFP4基因多態性（rs1126442）分別與肥胖和BMI相關。有研究證明［35］血漿松弛素3與抗精神病藥物呈正相關，故推測松弛素3可能是非經典抗精神病藥物引起血脂異常的機制之一。

1.10 催乳素與性激素 有研究表明［9］催乳素及性激素代謝紊亂均可促進食欲及脂肪沉積，導致血脂代謝異常。非經典抗精神病藥物均對D受體有阻滯作用，影響黒質-紋狀體通路催乳素的分泌，進而影響機體對胰島素的敏感性，形成胰島素抵抗，導致血脂代謝異常；同時，催乳素可影響性激素分泌，使女性雌二醇／雄激素比率失調及黃體酮水平降低，雌二醇可降低LPL活性，抑制脂肪生成，促進脂肪分解，促進脂肪酸釋放，而黃體酮有抗雌激素的作用。故長期口服非經典抗精神病藥物可通過影響催乳素及性激素的分泌而影響血脂代謝。

2 對非經典抗精神病藥物引起血脂異常的干預措施

2.1 健康教育 向患者及家屬進行宣教，接受醫生給予的治療方案，提高其治療依從性。可以以小組宣教、印發卡片、微信互動的形式開展。幫助患者及家屬認識到控制飲食、加強運動、按時服藥、自我監測的重要性，從而形成良好的飲食及生活習慣。

2.2 飲食及運動 依據患者的需求制定飲食方案，限制能量攝入，減少高脂、高糖、高鹽、高熱量食物的攝取。鼓勵患者參加有氧運動，如慢跑、快走、健身操、游泳、打球等，每天至少堅持30 min。運動時要求心率達到最大心率的60%～90%或達到70%的儲備心率［36］。

2.3 藥物治療

2.3.1 換用對血脂代謝影響小的抗精神病藥 有研究表明氯氮平、奧氮平對糖脂代謝影響最大，其次是喹硫平和利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮及氨磺必利對糖脂代謝影響最小［36］，可以選用對患者糖脂代謝影響最小的抗精神病藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮及氨磺必利。

2.3.2 他汀類藥物 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，相當于內源性膽固醇在肝臟及其他臟器中合成的拮抗劑，可以抑制膽固醇的合成，降低血TC、TG和LDL-C，對HDL-C亦有輕度升高作用，具有代表意義的是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

2.3.3 二甲雙胍 有研究表明［37］二甲雙胍可抑制膽固醇的合成和貯存，從而降低TG、TC、LDL，直接降低血脂，而且二甲雙胍可以抑制肝糖原輸出，促進周圍組織對葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗，間接改善血脂異常。也有研究表明二甲雙胍可以影響IGF-1的活性，進而可以改善胰島素抵抗及血脂異常［38］。

2.3.4 其他藥物 有研究［31，34，39～41］提出可以用ω-3脂肪酸、托吡酯、B受體增敏劑（羅格列酮）、多巴胺受體抑制劑（金剛烷胺）、5-HT再攝取抑制劑、阿片受體拮抗劑（納曲酮）、維生素D3等藥物治療，但臨床上并未得到廣泛的應用。

3 結語

綜上所述，非典型抗精神病藥物可以通過多種神經—內分泌通路影響機體血脂代謝，從而引起血脂異常，大幅度地降低了患者的生活質量，影響患者的服藥依從性。本文總結了臨床上對非經典抗精神病藥引起血脂異常的常見的干預措施，這些措施不但可以減少精神病患者伴發血脂異常的風險，同時能降低治療成本，提高患者服藥依從性。但由于第二代抗精神病藥物引起血脂異常的機體機制尚不明確，故干預措施存在一定的局限性。因此，非經典抗精神病藥物引起血脂異常的機制值得進一步探討。

［1］Mehta S，Johnson ML，Chen H，etal.Risk of cerebrovascular adverse events in older adults using antipsychotic agents：A propensity-matched retrospective cohort study［J］.J Clin Psychiaty，2010，71（6）：689－698

［2］趙慶蓮，任巧玲，侯峰，等.新型抗精神病藥對精神病患者體重及血糖、血脂水平的影響［J］.神經疾病與精神衛生，2008，8（5）：377－379

［3］Maayan L，Correll CU.Management of antipsychotic-related weight gain［J］.Expert Rev Neurother，2010，10（7）：1175－1200

［4］Montejo AL.Prolactin awareness：an essential consideration for physical health in schizophrenia［J］.Eur Neuropsychopharmacol 2008，18（Suppl2）：s108－s114

［5］Reynolds GP，Kirk SL.Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment pharmacological mechanisms［J］.Pharmacol Ther，2010，125（1）：169－179

［6］高蓓駿.非典型抗精神病藥與代謝綜合征［J］.精神疾病與精神衛生，2011，11（2）：209－211

［7］別懷璽.精神分裂癥患者心率變異研究現狀［J］.臨床心身疾病雜志，2012，18（2）：189－191

［8］司天梅，劉艷.精神分裂癥患者的代謝綜合征風險［J］.精神醫學雜志，2009，22（1）：66－69

［9］姚淑敏，李占江.非典型抗精神病藥所致血脂異常的研究進展［J］.中國新藥雜志，2011，20（11）：999－1003

［10］陸穎理，王雪芳，張麗.瘦素與代謝綜合征及臨床聯系［J］.實用糖尿病雜志，2007，3（1）：8－10

［11］Boden G，Shulman GI.Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes：defining their role in the development of insulin resistance and B-cell dysfunction［J］.Eur J Clin Invest，2002，32（Suppl 3）：14－23

［12］Liu YZ，Ozdem ier V.Differential effects of PPAR ligand rosiglaitazoneand selactivw antagonist GW9662 on adipocytokine geng expression in 3T3-L1 adipocytes［J］. Chin J Clin Phamacol Ther，2007，12（10）：1157－1162

［13］Atmaca M，Kuloglu M，Tezcan E，et al.Serum leptin and triglyceride levels in patients on treatment with atypicalantipsychotics［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（5）：598－604

［14］張志，姚志劍，牟曉冬，等.瘦素基因啟動子區-2548G／A功能多態性與抗精神病藥源性肥胖的相關分析［J］.中華醫學雜志，2003，83（24）：2119－2123

［15］Wang LJ，Ree SC，Huang YS，et al.Adjunctive effects of aripiprazole on metabolic pr of i les：Comparison of patients treated with olanzapine to patients treated with other atypical antipsychotic drugs［J］.Prog in Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2013，40（1）：260－266

［16］張燕蕾，沈霞，陳大方.抗精神病藥與2型糖尿病相關文獻計量學研究［J］.中國藥物依賴性雜志，2011，20（1）：65－68

［17］Zhao HY，Zhao M，Yi TN，et al.Globular adiponectin protects human umbilical vein endothelial cells against apoptosis through adiponectin receptor 1／adenosine monophosphateactivated protein kinase pathway［J］.Chin Med J（Engl），2011，124（16）：2540－2547

［18］伍海姍，趙麗萍，趙靖平，等.脂聯素與非典型抗精神病藥物所致的代謝綜合征關系研究進展［J］.中國神經精神疾病雜志，2013，39（2）：107－110

［19］Cummings DE，Overduin J.Gastrointestinal regulation of food intake［J］.J Clin Invest，2007，117（1）：13－23

［20］Ao Y，Go VL，Toy N，et al.Brainstem thyrotropin-releasing hormone regulates food intake through vagal-dependent cholinergic stimulation of ghrelin secretion［J］. Endocrinology，2006，147（12）：6004－6010

［21］Deacon CF.Whatdowe know about the secretion and degradation of incretin hormones？［J］.Regul Pept，2005，128（2）：117－124

［22］Murashita M，Kusumi I，Inoue T，et al.Olanzapine increases plasma ghrelin level in patients with schizophrenia［J］. Psychoneuroendocrinology，2005，30（1）：106－110

［23］Wang Q，Huang XF.Effects of chronic treatment of olanzapine and haloperidol on peptide YY binding densities in the rat brain［J］.Exp Neurol，2008，209（1）：261－267

［24］Vidarsdottir S，Roelfsema F，Streefland T，et al.Short-term treatment with olanzapine does not modulate gut hormone secretion：olanzapine disintegrating versus standard tablets［J］.Eur J Endocrinol，2010，162（1）：75－83

［25］Demirel A，Demirel OF，Emül M，et al.Relationships between IGF-1，schizophrenia and treatment of metabolic syndrome［J］.Compr Psychiatry，2014，55（6）：1391－1397

［26］Sjogren K，Wallenius K，Liu JL，etal.Liver-derived IGF-I is of importance for normal carbohydrate and lipid metabolism［J］.Diabetes，2001，50（7）：1539－1545

［27］Kotzka J，Muller-W ieland D.Sterol regulatory elementbinding protein（SREBP）-1：gene regulatory target for insulin resistance？［J］.Expert Opin Ther Targets，2004，8（2）：141－149

［28］Shimano H.Sterol regulatory element-binding proteins（SREB Ps）：transcriptional regulators of lipid synthetic genes［J］.Prog Lipid Res，2001，40（6）：439－452

［29］Fern?J，Skrede S，Vik-Mo AO，et al.Lipogenic effects of psychotropic drugs：focus on the SREBP system［J］.Front Biosci（Landmark Ed），2011，16（1）：49－60

［30］Lauressergues E，Staels B，Valeille K，et al.Antipsychotic drug action on SREB Ps-related lipogenesis and cholesterogenesis in primary rat hepatocytes［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2010，381（5）：427－439

［31］Yan H，Chen JD，Zheng XY.Potentialmechanisms of atypical antipsychotic-induced hypertriglyceridemia［J］.Psychopharmacology，2013，229（1）：1－7

［32］Skrede S，Ferno J，Vazquez MJ，et al.Olanzapine but not aripiprazole，weight-independently elevates serum triglycerides and activates lipogenic gene expression in female rats［J］. Int J Neuropsychopharmacol，2012，15（2）：163－179

［33］Liu X，Deng C，Cao S，etal.Acute effects of oral olanzapine treatment on the expression of fatty acidand cholesterol metabolism-related gene in rats［J］.Life Sci，2015，128：72－78

［34］Gon?alves P，Araújo JR，Martel F.Antipsychotics-inducedmetabolic alterations：focus on adipose tissue and molecular mechanisms［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2015，25（1）：1－16

［35］Munro J，Skrobot O，Sanyoura M，et al.Relaxin polymorphisms associated with metabolic disturbance in patients treated with antipsychotics［J］.J Psychopharmacology，2012，26（3）：374－379

［36］梅力，易正輝.精神分裂癥伴發代謝綜合征的防治研究進展［J］.中國神經精神疾病雜志，2014，40（7）：443－446

［37］董介正，徐蓮蓮，劉義，等.二甲雙胍對奧氮平及喹硫平所致大鼠糖脂代謝紊亂的防治作用［J］.中國藥理學與毒理學雜志，2014，28（3）：362－364

［38］閆芳.二甲雙胍的臨床應用［J］.現代診斷與治療，2010，21（5）：285－286

［39］Hasnain M，Vieweg WV，Fredrickson SK.Metformin for atypical antipsychotic-induced weight gain and glucose metabolism dysregulation：review of the literature and clinical suggestions［J］.CNS Drugs，2010，24（3）：193－206

［40］Taveira TH，Wu WC，Tschibelu E，et al.The effect of naltrexone on body fat mass in olanzapine-treated schizophrenic or schizoaffective patients：a randomized double-blind placebo-controlled pilot study［J］.J Psychopharmacol，2014，28（4）：395－400

［41］ThakurathiN，Stock S，Oppenheim CE，et al.Open-label pilot study on vitam in D3supplementation for antipsychoticassociated metabolic anomalies［J］.Int Clin Psychopharmacol，2013，28（5）：275－282

R971＋.4

A

2095－9346（2015）－06－0474－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.024

2015－06－05）

1.163712 黑龍江大慶，哈爾濱醫科大學（大慶校區）精神衛生學院 2.大慶市第三醫院

姜文海，碩士研究生導師，主任醫師，E-mail：1170831637@qq.com