中國人群CYP1A1基因Exon7多態性及吸煙與肺癌易感性的關系

李 祥，史劍權，馬婷婷

(1.北京市垂楊柳醫院實驗醫學中心 100022；2.首都醫科大學附屬北京胸科醫院重癥醫學科 101149；3.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院干療呼吸科 100038)

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·論 著·

中國人群CYP1A1基因Exon7多態性及吸煙與肺癌易感性的關系

李 祥1，史劍權2△，馬婷婷3

(1.北京市垂楊柳醫院實驗醫學中心 100022；2.首都醫科大學附屬北京胸科醫院重癥醫學科 101149；3.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院干療呼吸科 100038)

目的 探討中國人群CYP1A1基因Exon7位點多態性及吸煙與肺癌易感性的關系。方法 制訂納入標準和排除標準，計算機檢索中國期刊網全文數據庫(CKNI)、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed數據庫建庫至2014年1月的相關文獻，并結合文獻追溯等方法，收集關于中國人群CYP1A1基因Exon7位點多態性與肺癌的關系且有吸煙分型的病例-對照研究。統計對應的吸煙組及非吸煙組的研究數據，采用Stata10.0軟件對各研究原始結果進行統計處理，計算合并OR值及95%置信區間(95%CI)。結果 共納入7篇中文、1篇英文文獻，均為病例-對照研究。吸煙組中，突變型基因(Val/Val+Ile/Val)與野生型基因(Ile/Ile)比較，其合并OR值為1.759，95%CI(1.389，2.226)；而該位點在非吸煙組中的合并OR值為1.256，95%CI(0.946，1.668)。結論 CYP1A1基因Exon7位點多態性可能與肺癌易感性有關，且CYP1A1基因Exon7位點多態性與吸煙在肺癌的發生中有協同作用。

肺癌； CYP1A1基因； 基因多態性； 吸煙； Meta分析

肺癌的發生與環境致癌物及個體的遺傳易感性等因素密切相關。因此,與環境致癌物代謝有關的代謝酶(包括CYP家族、GST家族等)的基因多態性問題成為當前腫瘤研究的一個重要方向。CYP1A1基因作為細胞色素P450(CYP450)家族的重要成員，其基因多態性(包括野生型和變異型)與肺癌的關系也引起了國內外學者的廣泛關注。關于CYP1A1基因Exon7位點多態性及吸煙與肺癌易感性方面的研究，國內外的研究結論尚不統一。同時由于種族的差異，國外研究的結論并不一定適合我國人群。我國是煙草大國，吸煙人口眾多，且近年來肺癌的發病率和致死率有升高趨勢，在各種惡性腫瘤中處于首位[1-2]。本文通過研究中國人群CYP1A1基因Exon7位點多態性(遺傳因素)和吸煙(環境因素)對肺癌發生的影響，為肺癌的病因研究及一級預防提供依據。

1 材料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國期刊網全文數據庫(CKNI)、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed數據庫，收集各數據庫建庫至2014年1月的相關文獻并結合文獻追溯等方法進行補充。檢索語言包括中文和英文，其中中文檢索詞為肺癌、細胞色素P450、CYP1A1基因多態性、吸煙；英文檢索詞為lung cancer，Cytochrome P450，CYP1A1，polymorphism，smoking。

1.2 文獻納入和排除標準 (1)所有研究“中國人群CYP1A1基因Exon7位點多態性與肺癌關系且有關于吸煙分型”的相關文獻，且均是獨立的病例-對照研究。(2)各文獻研究方法相似，報告數據完整，研究對象必須同時包含吸煙者和非吸煙者，若研究對象為整體必須要有具體的關于吸煙者和非吸煙者分層分析的數據。(3)對于同一作者重復發表的文獻，只選取最近發表的。(4)為了排除性別作為混雜因素對研究結果造成影響，將只研究男性或女性的文章予以排除。(5)所提供的信息不明確的文獻予以排除。

1.3 文獻質量控制 本研究小組成員共同制訂文獻篩選及排除標準，3位研究者在上述數據庫中獨立進行文獻檢索和文獻質量評價，然后相互評閱，對于有爭議的文獻由本小組共同商討決定。

1.4 數據分析 采用Stata10.0分析軟件進行Meta分析，分別對吸煙組和非吸煙組中的CYP1A1基因Exon7位點和肺癌的關系進行統計分析，計算突變型基因對野生型基因的相對危險度(OR)及95%置信區間(CI)。異質性檢驗采用I2檢驗，計算異質性檢驗的統計量I2，若各研究間無明顯異質性(P>0.05),則用固定效應模型進行數據分析；若各研究間存在明顯異質性(P<0.05)，對異質性原因進行分析。針對發表偏倚，繪制漏斗圖，進行Begg′s test和Egger′s test，并對納入的文獻質量進行敏感性分析。

2 結 果

2.1 文獻的基本情況 本研究共納入8篇病例-對照研究，其中英文文獻1篇。見表1。為避免發表偏倚，本文還在萬方碩博士論文數據庫中進行檢索，結果發現一篇尚未發表的相關碩博士論文(周曉蕾[8])。研究人群涵蓋中國內蒙古、河南、江蘇、北京、四川等多個省份，具有較廣泛的代表性。其中吸煙組的病例有753人，對照有 805人；非吸煙組的病例有366人，對照有900人。

注：a為吸煙人群。

2.2 Meta分析 對納入的所有研究進行Meta分析，發現吸煙組和非吸煙組均無異質性(P>0.05，I2均為0%)，同質性良好，故采用固定效應模型獲取合并OR值。考慮到純合突變數目較少，故將純合突變型基因Val/Val和雜合突變型基因Ile/Val合并。經Meta分析，吸煙人群中，1～8號文章突變型基因(Val/Val+Ile/Val)與野生型基因(Ile/Ile)比較，其OR(95%CI)和所占權重分別為為1.88(1.25,2.82),32.63%；2.72(1.08,6.82)，5.16%；3.06(1.30,7.20)，5.69%；1.33(0.59,3.04)，9.13%；0.91(0.44,1.87)，14.43%；1.84(0.94,3.63)，11.26%；1.73(0.89,3.37)，12.98%；1.69(0.74,3.83)，8.71%。合并OR(95%CI)為1.759(1.389，2.226)。非吸煙人群中，1～8號文章突變型基因(Val/Val+Ile/Val)與野生型基因(Ile/Ile)比較，其OR(95%CI)和所占權重分別為1.87(0.98,3.58),15.48%；0.64(0.17,2.40)，6.42%；1.69(0.68,4.16)，8.43%；1.00(0.47,2.14)，15.50%；0.90(0.40,2.04)，13.73%；1.37(0.68,2.76)，15.98%；1.13(0.53,2.40)，14.97%；1.23(0.48,3.12)，9.47%。合并OR(95%CI)為1.256(0.946，1.668)。

2.3 發表偏倚評估 漏斗圖的形狀基本對稱，說明研究結果沒有受到發表偏倚的明顯影響。進一步利用Begg′s test 和Egger′s test對結果進行假設檢驗，得出吸煙者Begg′s test與Egger′s test的P值分別為0.805和0.960，非吸煙者P值分別為0.083和0.128，也說明兩組結果不存在明顯偏倚。

2.4 敏感性分析 通過逐一剔除單個研究進行敏感性分析，運用固定效應模型分析所得的OR值與P值均沒有明顯變化，說明單個研究對總體結果影響不大。

3 討 論

CYP1A1能夠催化外來的無活性的前致癌物的體內代謝，使其活化物與DNA或蛋白質結合，最終引起癌基因和抑癌基因的改變，從而導致癌變[11]。CYP1A1基因定位于人類染色體15q22～q24，主要在肺組織中表達，編碼產物為芳烴羥化酶(AHH)。AHH作為Ⅰ相代謝酶參與催化多環芳烴類化合物(PAH)，尤其是香煙中的苯并(a)芘的激活代謝。香煙中的致癌物經過AHH激活后,致癌性更強。因此，CYP1A1基因多態性和吸煙相互作用，可能會對肺癌的發生產生一定程度的影響。

CYP1A1基因多態性位點主要包括Exon7、MSP1、AA和Thr/Asp位點。Exon7多態是指CYP1A1基因的第7外顯子位置的腺嘌呤(A)被鳥嘌呤(G)所取代，為AG多態，在蛋白水平上表現為編碼第462位的異亮氨酸(Ile)到纈氨酸(Val)的轉變，故Exon7多態又稱為Ile462Val多態。Exon7多態包括3種基因型：Ile/Ile(野生型)，Ile/Val(突變雜合型)，Val/Val(突變純和型)。據報道，該多態突變與提高CYP1A1的酶活力和誘導性明顯相關，突變型基因(Ile/Val和Val/Val)對肺癌的危險性是野生型(Ile/Ile)的1.61倍[12]。

本文欲通過Meta分析增加統計效率，探討中國人群中CYP1A1基因多態及吸煙與肺癌易感性的關系。本研究結果顯示，CYP1A1基因Exon7位點突變者在吸煙人群和非吸煙人群中的肺癌患病風險均高于野生型，且吸煙人群中CYP1A1基因Exon7位點突變患肺癌的危險度(OR=1.759)比對應的非吸煙人群(OR=1.256)高。吸煙者中CYP1A1基因Exon7位點突變與肺癌發生明顯相關性，而非吸煙者中CYP1A1基因Exon7位點突變與肺癌發生無明顯相關性；在中國人群中，CYP1A1基因Exon7位點多態性與吸煙在肺癌的發生中具有協同作用。本Meta分析異質性小，無明顯發表偏倚，可信度較高，研究結論符合中國國情。

近幾年的研究表明CYP1A1基因Exon7位點與肺癌患病風險有關，但結論并不一致。這除了與研究人群有關外，環境因素，如吸煙等個體生活習慣的不同可能也存在影響[13]。目前相關研究在國內尚處于起步階段，隨著研究資料的積累，有必要對各民族、不同吸煙劑量、不同肺癌病理類型等方面做進一步的Meta分析，深入探討肺癌易感性與基因多態性及環境因素之間的內在聯系。

綜上所述，本研究認為，肺癌的發生涉及多種環境因素及遺傳因素長期的相互作用。中國人群中CYP1A1 Exon7基因可能是肺癌的易感基因，對于CYP1A1基因Exon7位點變異型的肺癌高危人群，應特別加強教育，改善其生活習慣，盡量杜絕主動吸煙和被動吸煙，定期體檢，以預防肺癌的發生。

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Relationship of CYP1A1 Exon7 polymorphism and smoking on susceptibility of lung cancer in Chinese people

LIXiang1，SHIJian-quan2△，MATing-ting3

(CenterofExperimentalMedicine,BeijingChuiyangliuHospital,Beijing100022,China;2.ICU,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China;3.DepartmentofSpecialMedicalRespirationTreatment,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Bejing100038,China)

Objective To explore the relationship between CYP1A1 Exon7 polymorphism with the susceptibility of lung cancer in Chinese people.Methods The inclusion and exclusion criteria were formulated.The related literatures were retrieved in the China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang,Weipu and Pubmed databases from their establishment to January 2014.The case-control studies on the relationship between CYP1A1 Exon7 polymorphism with lung cancer and on the smoking classification were collected by combining with the methods of literature tracing back,etc.The corresponding research data in the smoking group and the non-smoking group were statisticlly analysed,and the original results of each study were conducted the statistical analysis for calculating the merged odds ratio(OR) and 95% confidence interval(CI) by using the Stata10.0 software.Results 7 Chinese articles and 1 English article were included and all of them were case-control studies.In the smoking group,the joint risk for those carrying mutant genotypes(Val/Val and Ile/Val) was significantly higher than that for those carrying Ile/Ile genotypes [OR=1.759，95%CI(1.389，2.226),P<0.05];in the non-smoking group,the joint risk for those carrying mutant genotypes was 1.256 times higher [OR=1.256,95%CI(0.946,1.668),P>0.05].Conclusion The CYP1A1 Exon7 polymorphism may be related to the susceptibility of lung cancer,and may have the synergic reaction with smoking in the occurrence of lung cancer.

lung cancer； CYP1A1 gene； genetic polymorphism； smoking； meta analysis

李祥，男，本科，初級檢驗師，主要從事分子生物學研究。△

，E-mail:shanglee2011@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.016

A 文章編號：1672-9455(2015)05-0619-03

?文獻的基本數據

作者發表年份單核苷酸多態性(SNP)檢測方法肺癌組突變型基因野生型基因對照組突變型基因野生型基因1SongN[3]2001PCR-RFLP109a59a118a120a301976902章龍珍[4]2002PCR-RFLP36a15a15a17a5913153董彩婷[5]2004PCR-RFLP32a16a17a26a221225234李代蓉[6]2005AS-PCR80a18a40a12a381473275白圖雅[7]2011AS-PCR47a15a90a26a3410106286周曉蕾[8]2011PCR-RFLP113a25a49a20a5714104357劉超[9]2013PCR-RFLP98a15a121a32a5011137348呂曉麗[10]2013AS-PCR65a10a81a21a3479123

2014-10-26

2014-12-15)