奧沙利鉑所致急性神經興奮癥狀的觀察

王小艷，王志偉，楊萍萍，李海鷹

(青島市中心醫院,山東 青島 266042 1 干部保健科； 2 肛腸外科)

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奧沙利鉑所致急性神經興奮癥狀的觀察

王小艷1，王志偉2，楊萍萍1，李海鷹1

(青島市中心醫院,山東 青島 266042 1 干部保健科； 2 肛腸外科)

目的 探討應用奧沙利鉑化療病人急性神經興奮癥狀的發生情況。方法 結直腸癌病人80例，接受以奧沙利鉑為基礎的化學治療(FOLFOX-4、FOLFOX-6或XELOX方案)，分別于應用奧沙利鉑化療的第1個周期、所有化療方案結束后進行臨床神經功能評價。在評價時，病人被要求回答是否存在及存在哪些急性神經興奮癥狀。結果 有66例病人出現典型的急性周圍神經炎的癥狀，其中36例(54%)同時出現非典型的神經興奮癥狀，包括氣短(32%)、下頜痙攣(26%)、抽筋(20%)、吞咽困難(18%)、聲音改變(4%)、視力改變(1%)、眼瞼下垂(1%)。奧沙利鉑化療所引起的非典型神經興奮癥狀與病人的化療方案、奧沙利鉑的累積量和病人的年齡間沒有顯著關系(P>0.05)。結論 奧沙利鉑化療引起的急性非典型的神經興奮癥狀有很高的發病率，并可能逐漸進展為慢性，應對這些病人進行密切監測。

奧沙利鉑；藥物毒性；癥狀和體征

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥，有更強的細胞毒作用而不良反應少。其主要的毒副作用是神經毒性，表現為感覺異常、末梢和外周感覺遲鈍、麻木甚至疼痛，成為目前奧沙利鉑劑量限制或停止使用的直接原因[1-2]，其典型臨床表現為感覺異常，寒冷可誘發加重[3]；還有一些非典型癥狀，包括下頜痙攣、吞咽困難、聲音改變、視力改變、眼瞼下垂等[4-5]。本研究主要探討結直腸癌病人奧沙利鉑化療引起的非典型神經興奮癥狀的發生情況。

1 資料和方法

1.1一般資料

結直腸癌病人80例，經臨床病理檢查確診，其中男54例，女26例，年齡39～82歲，平均(62.7±9.8)歲。所有病人均接受以奧沙利鉑為基礎的化學治療。納入標準：肝腎功能正常，預期壽命>9個月，KPS評分>70分。排除有可能會導致或加重周圍神經炎的疾病史或不良生活習慣，其中包括糖尿病、腎功能不全、酗酒、維生素B12缺乏等。42例接受FOLFOX-4方案化療，27例接受FOLFOX-6方案化療，11例接受XELOX方案化療。本研究經醫院倫理委員會授權同意，所有病人簽署知情同意書。

1.2化療方案

1.2.1FOLFOX-4方案 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1、2天；左亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，第1、2天；氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2靜脈注射，第1、2天；5-FU 600 mg/m2靜脈滴注,第1、2天。每2周重復1次化療，共化療12次。

1.2.2FOLFOX-6方案 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，第1天；5-FU 2 400 mg/m2靜脈滴注(連續46 h)，第1天。每2周重復1次化療，共化療12次。

1.2.3XELOX方案 奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天；口服卡培他濱2 000 mg/m2， 第1～14天。每21 d重復1次，共8次。

本文3種方案單次化療奧沙利鉑的平均劑量為(178.0±42.9)mg(80～260 mg)，奧沙利鉑平均累積劑量為(1 635.0±306.5)mg(848～2 280 mg)。在應用奧沙利鉑化療過程中對奧沙利鉑的神經毒性未給予任何的預防性治療。

1.3評價指標及方法

所有病人分別于應用奧沙利鉑化療的第1個周期、所有化療方案結束后進行臨床神經功能評價。神經功能評價方法：病人被要求回答是否存在周圍神經興奮癥狀及其特點，以及癥狀開始出現的時間。典型的周圍神經炎癥狀包括：口周感覺異常，咽喉部感覺遲鈍，四肢末梢感覺麻木；非典型神經興奮的癥狀包括：氣短，吞咽困難，肌肉不自主收縮，下頜痙攣，聲音改變，視力改變，眼瞼下垂。

1.4統計學方法

應用SPSS 12.0軟件進行統計學處理，數據間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有顯著性。

2 結 果

2.1奧沙利鉑化療引起神經癥狀的發病情況

本文80例病人中有66例(82%)出現典型的周圍神經炎的表現，包括肢體末梢、口唇和口周的感覺異常和感覺遲鈍。66例病人中，有36例(54%)同時出現非典型的神經興奮癥狀，這些不典型癥狀單獨出現或者2～3種同時出現，包括氣短(32%)、下頜痙攣(26%)、抽筋(20%)、吞咽困難(18%)、聲音改變(4%)、視力改變(1%)、眼瞼下垂(1%)。奧沙利鉑化療引起的非典型神經興奮癥狀開始出現在前半部分化療過程中，其中FOLFOX方案發生在第2～5周期，XELOX方案發生在第1～3周期，以后每次應用奧沙利鉑化療都會出現。這些癥狀出現在應用奧沙利鉑后6～24 h，沒有寒冷的誘因，持續約24～72 h，其中下頜痙攣和抽筋一般1 d內反復出現，呈陣發性發作，每次約1～5 min，未影響奧沙利鉑用量及輸注時間。

2.2非典型神經興奮癥狀與臨床因素的關系

奧沙利鉑化療所致非典型神經興奮癥狀與奧沙利鉑的累積劑量、化療方案、單次化療劑量及病人年齡之間均沒有顯著關系(P>0.05)。

3 討 論

盡管國內外學者在積極尋找有效治療和預防奧沙利鉑化療所致周圍神經毒性的措施和方法，但是周圍神經毒性仍然是導致奧沙利鉑臨床應用過程中減量甚至停藥的主要原因。本研究中所應用的化療藥物除了奧沙利鉑外均無神經毒性，病人出現的神經炎癥狀可以排除由奧沙利鉑以外的藥物引起。

奧沙利鉑神經毒性的發生機制目前尚不明確，可能有兩方面。①奧沙利鉑本身蓄積造成的；②由其代謝產物草酸(鹽)引起的。HOLMES等[6]研究認為，鉑類藥物引起的神經毒性是由于鉑在外周神經系統蓄積所致，主要的損傷部位可能在脊髓背根中心神經元。已有研究表明，鉑在神經系統中的積聚由多到少依次為脊髓背根中心神經元、神經根、外周神經[1]。奧沙利鉑相關的神經毒性性質與順鉑相似; 與順鉑不同的是，奧沙利鉑在脊髓背根中心神經元的病理表現源于藥物的清除速度慢于蓄積速度。谷胱甘肽類藥物可以阻止鉑類化合物在脊髓背根中心神經元的最初蓄積，在對抗奧沙利鉑的神經毒性中發揮有益作用也支持此種學說。GAMELIN等[7]研究結果顯示，奧沙利鉑的神經毒性癥狀源于其對細胞膜上離子通道的特殊作用。這種鈉離子通道的變化是由奧沙利鉑的體內代謝產物草酸鹽引起的。奧沙利鉑的急性毒性不存在形態學上的病理變化，而是一種通道病，即奧沙利鉑通過影響鈉離子通道，從而增強感覺神經元的興奮性。慢性劑量累積性毒性表現為病理檢查異常及電生理異常。其可能的機制：與急性神經毒性相同，通過影響鈉離子通道，加劇神經細胞離子轉運和能量代謝障礙，超出代償限制，造成軸漿運輸衰竭，神經細胞體缺乏反向運輸帶來的神經生長因子，周圍神經纖維缺乏軸漿運輸的促神經發育、修復作用，最終出現變性。

本文的結果顯示，應用奧沙利鉑化療的病人中45%會出現非寒冷誘發的不典型神經興奮癥狀，例如下頜痙攣、抽筋、吞咽困難等。已有研究表明，這些不典型神經興奮癥狀的出現也是與奧沙利鉑引起的感覺神經及運動神經的異常興奮狀態有關，這種興奮狀態類似神經性肌肉強直狀態，有時可累及腦神經，例如三叉神經，從而引起像下頜痙攣這樣的癥狀[2,8]。這種異常興奮狀態可能與奧沙利鉑引起的鈉離子通道持續興奮狀態及鉀離子的電導系數下降有關，后兩者可引起軸突的異常興奮和神經元細胞的持續放電[9]。

本文結果還顯示，奧沙利鉑引起的非典型興奮狀態與病人的臨床及基本特征沒有明顯的關系，考慮到奧沙利鉑引起的急性神經毒性可能演變為慢性神經毒性，后者對病人的影響更大，臨床醫生應警惕并及早發現急性神經毒性的出現，對于出現不典型神經興奮癥狀的病人，延長奧沙利鉑的輸注時間，可能會減少奧沙利鉑神經毒性的發生[10-11]。

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(本文編輯 黃建鄉)

OXALIPLATIN-INDUCED SYMPTOMS OF ACUTE NERVE EXCITABILITY: A CLINICAL OBSERVATION

WANGXiaoyan,WANGZhiwei,YANGPingping,LIHaiying

(Cadres Health Care Department of Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China)

ObjectiveTo investigate the symptoms of acute nerve excitability (ANE) in patients induced by oxaliplatin chemotherapy.MethodsEighty patients with colorectal cancer treated with oxaliplatin-based therapy (FOLFOX-4, FOLFOX-6, or XELOX program) were evaluated in regard to their nerve function on the first week of chemotherapy. The patients were asked to answer if they had or which ANE involved.ResultsTypical symptoms of acute peripheral neuritis presented in 66 patients. Of whom, 36 (54%) appeared atypical symptoms of nervous excitement including shortness of breath (32%), jaw spasm (26%), fasciculations (20%), difficulty in swallowing (18%), voice change (4%), visual change (1%) and ptosis (1%). ANE caused by oxaliplatin chemotherapy was not statistically correlated with therapeutic regimen, cumulative dose of oxaliplatin or patient age.ConclusionThere is a high incidence of acute nerve excitability caused by oxaliplatin chemotherapy, which can gra-dually progress to chronic. A close monitoring is needed.

oxaliplatin; drug toxicity; symptoms & signs

2014-04-21;

2014-10-08

王小艷(1980-)，女，博士。

李海鷹(1967-)，女，碩士，副主任醫師。

R453.9

A

1008-0341(2015)02-0149-03