圍孕期父母環(huán)境危險因素暴露與兒童急性白血病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

羅 靜，盧 潔，盛光耀#，王 璐，徐學(xué)聚，陳 音，張美霞

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 鄭州 450001

圍孕期父母環(huán)境危險因素暴露與兒童急性白血病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

羅 靜1)，盧 潔2)，盛光耀1)#，王 璐1)，徐學(xué)聚1)，陳 音1)，張美霞2)

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 鄭州 450001

#通信作者,男，1952年7月生，碩士，教授，研究方向：兒童血液病與腫瘤，E-mail：shenggy2959@126.com

急性白血病；兒童；環(huán)境危險因素

目的：探討圍孕期父母環(huán)境危險因素暴露與兒童急性白血病(CAL)發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。方法：采用病例對照研究方法，在河南省3家醫(yī)院募集現(xiàn)治的16歲以下CAL患兒168例；同期同3家醫(yī)院在呼吸、中醫(yī)或康復(fù)病區(qū)募集16歲以下，排除其他腫瘤性、血液性、免疫性疾病的非CAL兒童168例進入對照組，問卷調(diào)查患兒及其父母環(huán)境危險因素暴露狀況，用logistic回歸分析篩選CAL發(fā)病的危險因素。結(jié)果：在控制人口學(xué)因素、兒童相關(guān)危險因素的影響后，發(fā)現(xiàn)母親孕前6個月/孕期(OR=2.245, 95%CI=1.234～4.087,P=0.008)、父親孕前6個月(OR=1.864, 95%CI=1.067～3.256,P=0.029)有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸是CAL發(fā)病的危險因素。結(jié)論：圍孕期母親、父親有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸可能會增加CAL發(fā)病的風(fēng)險。

兒童急性白血病(childhood acute leukemia，CAL)的發(fā)生是環(huán)境、遺傳因素共同作用的結(jié)果。目前公認的與白血病有關(guān)的三種環(huán)境危險因素是電離輻射、苯及烷化劑；另外吸煙、電磁場、有機溶劑和病毒感染也極可能與之有關(guān)[1-2]。但作為兒童這個特殊群體，有證據(jù)[3]表明CAL的發(fā)生可起始于宮內(nèi)，一些與兒童急性淋巴細胞白血病有關(guān)的染色體易位發(fā)生在出生前，提示CAL的發(fā)生不僅與患兒環(huán)境因素的暴露有關(guān)，還與圍孕期父母的環(huán)境因素暴露有關(guān)。該研究采用病例對照研究的方法，綜合分析孕前6個月及孕期這一敏感的窗口期父母環(huán)境危險因素暴露與CAL發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系，旨在為圍孕期保健策略的制定提供支持。

1 對象與方法

1.2 問卷調(diào)查 設(shè)計統(tǒng)一調(diào)查問卷，以調(diào)查員面對面訪談患兒父母的方式完成。內(nèi)容包括調(diào)查對象的人口學(xué)資料、兒童及其父母相關(guān)因素的暴露情況等。①兒童的娩出方式，出生體重，淋巴/造血系統(tǒng)疾病家族史，惡性腫瘤家族史，病前1 a住宅低頻電磁場暴露史、住宅周圍污染史、X射線暴露史、居室裝修史、有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸史，感冒發(fā)熱史等。②母親孕前6個月(簡稱孕前)避孕藥服用史，孕前/孕期有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸史、居室裝修史、X射線暴露史、煙草暴露史，孕期藥物服用史等。③父親在妻子孕前有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸史、X射線暴露史、吸煙史或煙草暴露情況、飲酒史等。

1.3 主要變量定義 ①有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸：生活或職業(yè)活動中直接接觸公認有害的化學(xué)制劑，包括苯類化合物、礦物油、汞、砷等重金屬及農(nóng)藥、殺蟲劑。②住宅周圍污染：居住地直徑1 km范圍內(nèi)有污染的湖泊、河流等水域，或建有排放廢氣或廢水的工廠。③住宅低頻電磁場暴露：住處距高壓變電站、變壓器及超高壓(>1 kV)線路150 m內(nèi)，或高壓(>200 V)線路100 m內(nèi)。④藥物服用：服用抗生素、抗病毒藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥及皮質(zhì)激素類藥物。⑤經(jīng)常飲酒：飲38度及以上白酒或乙醇量相當?shù)募t酒、啤酒等，每周2次，每次100 g以上。⑥經(jīng)常吸煙：每日1支，持續(xù)1 a以上。⑦煙草暴露：本人不吸煙但家庭或職業(yè)場所有同處一房間的固定吸煙者，吸入煙霧時間超過15 min/d，多于1 d/周。

1.4 質(zhì)量控制 調(diào)查前統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，考核合格方可參與此次調(diào)查。課題組人員現(xiàn)場督導(dǎo)。回憶性偏倚控制：①盡可能做到對兒童父母、熟悉情況的親屬共同調(diào)查，結(jié)果相互驗證。②在問卷前后設(shè)置相關(guān)聯(lián)的問題，用邏輯審查的方法考察可能存在的回憶偏倚。③對于部分難回憶的資料，由調(diào)查員描述該物質(zhì)可能出現(xiàn)的場所、形狀、氣味等特征或提供可能用的包裝盒/瓶圖片，以幫助回憶。調(diào)查結(jié)束當天對所有問卷做人工審核，有缺項、邏輯錯誤的問卷重新調(diào)查。隨機抽取10%的問卷在第2天進行重復(fù)調(diào)查，兩次應(yīng)答的一致率應(yīng)在96%以上。數(shù)據(jù)采用EpiData 3.0雙人雙機錄入，錄入時建立邏輯核查文件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0分析。病例、對照組年齡用M(IQR)描述，差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗；性別、居住地構(gòu)成的比較采用χ2檢驗。分析先用χ2檢驗對危險因素作單變量篩選(α=0.10)，篩出變量再作logistic回歸分析(Backward-LR法)，缺失數(shù)據(jù)不參與相應(yīng)的分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征比較 病例組和對照組分別納入對象168例，其中病例組急性淋巴細胞白血病141例(83.9%)，急性髓系白血病27例(16.1%)；2014年新發(fā)初治54例(32.1%)，再治的111例(66.1%)，信息缺失的3例。

病例組、對照組年齡分別為5.98(5.92)、5.43(4.30)歲。病例組男性和女性分別占66.07%(111/168)和33.93%(57/168)；對照組男性和女性分別占57.74%(97/168)和42.26%(71/168)。病例組常住地是農(nóng)村的占23.78%(125/164)，城鎮(zhèn)占23.78%(39/164)；對照組分別為64.67%(108/167)和35.33%(59/167)。病例組、對照組生育該兒童時母親年齡分別是26.00(7.00)、26.00(6.00)歲，父親生育年齡是27.00(7.00)、27.00(7.00)歲。兩組兒童年齡(Z=0.861，P=0.389)、性別(χ2=2.474，P=0.116)、母親生育年齡(Z=0.259，P=0.795)、父親生育年齡(Z=0.940，P=0.347)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但常住地比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.295，P=0.021)。

2.2 環(huán)境危險因素的單因素篩選 見表1。共篩出6個兒童、1個母親、2個父親的可能與CAL發(fā)病相關(guān)的因素；其中父母相關(guān)因素有：母親孕前/孕期有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸、父親孕前X射線暴露、父親孕前有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸。

表1 環(huán)境危險因素的單因素分析結(jié)果 例(%)

*:數(shù)據(jù)有缺失。

2.3 環(huán)境危險因素的多因素分析 將常住地、單因素分析篩出的9個變量納入logistic回歸模型，結(jié)果顯示：以常住地和兒童相關(guān)因素為控制因素，孕前父親、孕前/孕期母親有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸是CAL發(fā)病的危險因素，見表2。

表2 環(huán)境危險因素的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

該研究在控制人口學(xué)、兒童相關(guān)危險因素的影響后，分析了10種父母圍孕期相關(guān)的環(huán)境危險因素與CAL發(fā)生之間的關(guān)系，結(jié)果顯示圍孕期母、父有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸是CAL的危險因素。該調(diào)查涉及的化學(xué)物質(zhì)包括苯類化合物、礦物油、重金屬、農(nóng)藥、殺蟲劑；而患兒父母對前三類物質(zhì)的接觸主要集中在一些職業(yè)活動中，如裝潢或家具的油漆噴涂、制鞋、加油站、汽修、建材及油漆銷售等；對農(nóng)藥殺蟲劑、除草劑、化肥的接觸仍集中在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、商品銷售的活動中。

國內(nèi)外研究結(jié)果較一致地認為母親圍孕期有毒有害物質(zhì)接觸可增高CAL的發(fā)病風(fēng)險。該研究顯示，孕前/孕期母親接觸苯類化合物、礦物油、重金屬、農(nóng)藥、殺蟲劑可使CAL發(fā)生風(fēng)險增高至2.245(95%CI=1.234～4.087)倍。2000年Schüz等[5]系統(tǒng)評價了源于美國、德國的病例對照研究，結(jié)果顯示孕前母親油漆接觸可使CAL發(fā)病風(fēng)險增高1.6倍，孕期接觸為2.0倍。2010年Turner等[6]報道母親懷孕期間接觸家庭用殺蟲劑(OR=2.05，95%CI=1.80～2.32)、除草劑(OR=1.61，95%CI=1.20～2.16)使CAL發(fā)生的危險性增加。2009年陳濤等[7]報道母親孕前和(或)孕期染發(fā)等引起的化學(xué)物質(zhì)接觸是CAL的危險因素(OR=2.05，95%CI=1.80～2.32)。2013年施蓉等[8]報道母親孕前3個月至孕期接觸化學(xué)物質(zhì)(柴油、汽油、油漆、殺蟲劑、農(nóng)藥、除草劑、化肥)會增加后代CAL的患病風(fēng)險(OR=2.9，95%CI=1.1～7.8)。

但對父親圍孕期有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸與CAL發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，各研究結(jié)果不一致。該研究支持父親在妻子孕前6個月接觸有毒有害化學(xué)物質(zhì)是CAL的危險因素(OR=1.864，95%CI：1.067～3.256)。2007年Rudant等[9]報道父親既往化學(xué)性物質(zhì)暴露與CAL的發(fā)病相關(guān)；2008年P(guān)erez-Saldivar等[10]報道父親在妻子孕前接觸化肥、農(nóng)藥、碳氫化合物及其衍生物等致癌劑可使CAL發(fā)病風(fēng)險增加(OR=1.69，95%CI=0.98～2.92)；施蓉等[8]也報道父親在母親孕前3個月接觸殺蟲劑(OR=10.1，95%CI=1.2～82.9)、化肥(OR=9.5，95%CI=1.1～79.6)可使CAL的發(fā)病風(fēng)險增高。但陳濤等[7]的研究結(jié)果未證實該危險因素。故該結(jié)論還需更多的研究來確證。

父母圍孕期化學(xué)物質(zhì)接觸引發(fā)CAL發(fā)病風(fēng)險增加的原因可能與化學(xué)物質(zhì)對精子、卵子及胚胎的損害有關(guān)。化學(xué)物質(zhì)很多時候是通過損傷細胞中DNA等遺傳物質(zhì)起作用的，如農(nóng)藥、殺蟲劑、除草劑中的有機磷基可通過與卵細胞或胚胎相關(guān)細胞DNA或蛋白質(zhì)發(fā)生烷基化，引導(dǎo)堿基氧化應(yīng)激損傷，干擾細胞有絲分裂或誘發(fā)微核或者染色體畸變[11]。油漆的主要成分苯、甲苯、二甲苯等可抑制脫氧核糖核酸的合成，導(dǎo)致染色體畸變；苯的多羥基化合物參與骨髓中的氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生超氧陰離子自由基、羥自由基和過氧化氫等活性氧類自由基，造成蛋白質(zhì)和DNA等的氧化損傷[9]。精子、卵子作為生殖細胞，對有毒有害化學(xué)物質(zhì)的損害更為敏感；且這種損害具有蓄積、放大及累加效應(yīng)，將對其形成的生命產(chǎn)生嚴重的危害；尤其嚴重的是很多損害具有長期性特點，或許要到生命生長發(fā)育時才表現(xiàn)出來[12-13]。另外在孕期胚胎發(fā)育時，骨髓起源于中胚層，孕1～3個月為骨髓發(fā)育的關(guān)鍵階段，該時期有毒有害化學(xué)物質(zhì)暴露會影響骨髓的產(chǎn)生，導(dǎo)致急性白血病的發(fā)生。故基于現(xiàn)有的證據(jù)，應(yīng)加強父母圍孕期保健意識，有針對性地采取措施防止父母孕前/孕期接觸有毒有害化學(xué)物質(zhì)，以降低人群CAL的發(fā)病率。

[1]Eden T.Aetiology of childhood leukaemia[J].Cancer Treat Rev,2010,36(4):286

[2]O'Neill KA,Bunch KJ,Murphy MF.Intrauterine growth and childhood leukemia and lymphoma risk[J].Hematology,2012,5(5):559

[3]Milne E,Royle JA,De Klerk NH,et al.Fetal growth and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from an Australian case-control study[J].Am J Epidemiol,2009,170(2):221

[4]陳丹丹,劉媛,姬旭慧,等.原發(fā)性肝癌發(fā)病影響因素的病例對照研究[J].鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2013,48(2):249

[5]Schüz J,Kaletsch U,Meinert R,et al.Risk of childhood leukemia and parental self-reported occupational exposure to chemicals, dusts, and fumes: results from pooled analyses of German population-based case-control studies[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2000,9(8):835

[6]Turner MC,Wigle DT,Krewski D.Residential pesticides and childhood leukemia: a systematic review and meta-analysis[J].Environ Health Perspect,2010,118(1):33

[7]陳濤,田英,楊友,等.環(huán)境因素與兒童急性白血病發(fā)病風(fēng)險的病例對照研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2009,29(3):252

[8]施蓉,高宇,張妍,等.父母親化學(xué)物質(zhì)暴露與兒童急性白血病發(fā)病關(guān)系的探討[J].中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2013,31(6):413

[9]Rudant J,Menegaux F,Leverger G,et al.Household exposure to pesticides and risk of childhood hematopoietic malignancies:The ESCALE study (SFCE)[J].Environ Health Perspect,2007,115(12):1787

[10]Perez-Saldivar ML,Ortega-Alvarez MC,Fajardo-Gutierrez A,et al.Father's occupational exposure to carcinogenic agents and childhood acute leukemia:a new method to assess exposure：a case-control study[J].BMC Cancer,2008,8(7):7

[11]陳功,李成福,裴麗君,等.圍孕期環(huán)境危險因素的暴露與常見結(jié)構(gòu)性出生缺陷發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系[J].中華流行病學(xué)雜志,2008,29(3):212

[12]張軍喜,柴健,馬穎輝,等.河南省項目地區(qū)育齡婦女孕前環(huán)境危險因素暴露情況分析[J].鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2011,46(6):923

[13]王軍,馬潔瓊,朱登納,等.河南省腦性癱瘓兒童危險因素分析[J].中華實用兒科臨床雜志,2014,29(7):536

(2014-11-06 收稿 責任編輯李沛寰)

Association between parental exposure of periconceptional environmental risk factors and risk of childhood acute leukemia

LUOJing1),LUJie2),SHENGGuangyao1),WANGLu1),XUXueju1),CHENYin1),ZHANGMeixia2)

1)DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofHealthStatistics,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

acute leukemia;children;environmental risk factor

Aim: To explore the association between parental exposure of periconceptional environmental risk factors and the risk of childhood acute leukemia(CAL). Methods: According to the design of a case-control study, 168 cases of CAL under 16 years old were recruited from three hospitals in Henan, as well as 168 children in department of respiration, traditional Chinese medicine or rehabilitation of the same hospitals were recruited as controls, which were excluded suffering with blood and immune system diseases or other tumors. A questionnaire survey was conducted, and logistic regression was used for the data analysis. Results: After controlled the effects of the demographic factors and pediatric-related environmental risk factors, maternal exposure to chemicals 6 months before pregnancy and/or during pregnancy[OR(95%CI)=2.245(1.234-4.087),P=0.008], and parental exposure to chemicals 6 months before pregnancy[OR(95%CI)=1.864(1.067-3.256),P=0.029] were found to be the risk factors of CAL.Conclusion: Parental exposure to harmful or toxic chemicals during periconceptional period may increase the risk of CAL.

10.13705/j.issn.1671-6825.2015.03.020

R733.71