軟肝利膽湯對肝癌術后無病生存期的影響

斯 韜，寧雪堅，楊建青，馮獻斌，石 彧， 蓉

(柳州市中醫院，廣西柳州545001)

原發性肝癌(以下簡稱肝癌)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國是肝癌的高發區。目前，手術切除仍是根治性治療的主要手段。肝癌術后的高復發率是普遍現象并且是導致患者死亡的主要原因。本研究回顧分析了自2007年7月—2011年4月我院收治的78例原發性肝癌患者行肝癌根治性切除術后的資料，分析了中藥軟肝利膽湯對肝癌術后無病生存期(DFS)的影響，以期從臨床角度發現影響肝癌術后復發、轉移的原因，為利用中醫藥有效防止復發轉移，延長術后無病生存期，改善遠期療效提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2007年7月—2011年4月我院收治的78例原發性肝癌患者，均有乙肝病史，行肝癌根治性切除術，肝癌切除完整，術中彩超證實肝內無殘留病灶，術后病理為原發性肝細胞癌，并均行2～3次TACE預防治療。本組病例男女比例為4∶1，年齡21～64歲(平均46.8歲)。行中藥治療患者50例，未行中藥治療，或接受中藥治療＜2個月的患者28例。見表1。

1.2 治療方法 予軟肝利膽湯。藥物組成:柴胡12 g，黃芩12 g，半夏 9 g，紅參 10 g，甘草 6 g，田基黃30 g，垂盆草 30 g，茵陳 30 g，夏枯草 15 g，生牡蠣 30 g，延胡索10 g，姜黃10 g。脾陽虛，加桂枝、干姜;水飲停滯，加茯苓、豬苓、澤瀉;陰虛，加阿膠、麥冬。1劑/d，水煎服。

1.3 隨訪 所有患者術后第1年內每2月復查1次，以后逐漸延長復查間隔時間，常規復查項目包括:血清甲胎蛋白(AFP)水平、乙肝病毒DNA復制水平、X線片、肝功能和肝臟B超，經常規復查懷疑有肝內復發或遠處轉移可能，則進一步行增強CT或MRI掃描。隨訪時間為2007年8月—2014年1月。

表178 例肝癌患者一般情況 例(%)

1．4 復發、轉移的診斷標準 術后 X線片、B超、CT、MRI等任何影像學檢查發現肝臟占位性病變或遠處臟器發現占位，符合原發性肝癌特征，即認為肝癌術后復發轉移。如影像學檢查均未發現占位性病變，但術后血清AFP再次上升高于400 ng/mL，排除活動性肝病或妊娠，也認為肝癌術后復發轉移。

1.5 無病生存期的計算標準 無病生存期從術后開始計算，以月為單位，記錄至復發或轉移為止。確診為復發或轉移時，隨訪結束，為完全數據。至本研究結束，仍未出現復發轉移的患者為截尾數據，無病生存期以記錄至本研究結束時為止。

1.6 統計學方法 所有數據均經SPSS 13.0統計軟件處理分析，應用Cox比例風險模型進行多因素分析，P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2．1 影響肝癌術后無病生存期的單因素分析結果將選取的11個觀察指標逐個錄入Cox模型進行單因素分析，取α=0.05水平。并得出無病生存期曲線(見圖1)。結果(見表2)中所示:除性別、酗酒史、術前AFP值、手術切緣外，其他7個指標有意義。提示年輕、乙肝病毒控制不良、Child-Pugh B級、有門靜脈癌栓、原發腫瘤越大、血管侵犯、術后未行中藥治療均可縮短肝癌術后無病生存期。

圖1 無病生存期曲線圖

表2 影響肝癌術后無病生存期的單因素分析結果

2.2 影響肝癌術后無病生存期的多因素分析結果將上述Cox回歸單因素分析有意義的7個指標引入Cox多因素分析，取α=0.05水平。得出結果(見表3):手術后行軟肝利膽湯治療可延長肝癌根治性切除術后DFS，且服用時間越長，患者獲益越明顯(見圖2)。

表3 影響肝癌術后無病生存期的多因素分析結果

圖2 接受不同程度中藥治療對生存的影響

3 討論

目前，手術切除仍是肝癌根治性治療的主要手段。肝癌根治性切除術后5年復發率高達60%以上(小肝癌為 40 ～50%)［1］，復發中位期為 15 個月［2］。如何降低肝癌術后的復發率并尋找有效的預測指標，以便有針對性的治療，是研究的重點。目前認為，肝癌術后復發是一個多因素共同作用的結果。Puneeta Tandon［3］通過對23 968例患者資料分析，發現影響預后的獨立性因素依次為:Child-Pugh分級、AFP、門靜脈瘤栓、腫瘤大小、膽紅素水平。著名學者Jean-Nicolas Vauthey［4］認為肝癌預后最主要影響因素為脈管侵犯和肝硬化程度。國內學者普遍認為，除上述因素外，年齡、乙肝感染狀態、乙肝病毒控制情況等亦是影響術后復發的獨立性因素。

目前對TACE預防、乙肝感染情況是否能夠延緩術后復發轉移存在爭論，本研究在篩選入組患者時要求所有患者均有乙肝病史，且術后接受2～3次TACE治療，剔除TACE預防、乙肝感染對無病生存期的影響。進行甲胎蛋白檢測是肝癌診斷及監測復發的最有效指標，但術前AFP水平對肝癌預后的影響仍有較大爭論。王魯等［5］認為術前AFP不是影響預后的獨立危險因素，另有資料認為術前水平與預后成反比，本研究未發現與預后相關，希望以后通過更大樣本量分析來證明此觀點。目前各種根治性手術切除方法對肝癌術后的預后可能成為獨立預后因素，但由于病例數限制，有待日后大樣本分析。一般認為，越大的切緣距離，對肝癌術后的復發轉移有保護作用，但在本研究中未見顯現，可能與切緣距離的判斷有關。

中醫藥治療是肝癌綜合治療的重要組成部分。研究［6］顯示，中醫藥治療原發性肝癌的機制是多方面的。目前對肝癌術后如何辨證處方用藥，治療時間的長短對復發率有無影響的研究較少。本研究顯示，中藥軟肝利膽湯治療成為影響肝癌術后無病生存期的獨立預后因素，且治療時間越長，患者獲益越明顯，提示軟肝利膽湯有助于預防復發轉移，延長無病生存期。中醫認為，肝癌是一個長期、多種、復雜因素導致的疾病，術后雖然腫瘤已切除，但產生腫瘤的病因、病機尚未得到糾正，因此術后針對病因、病機堅持服用中藥治療，具有持續改善生存的作用。目前中醫對肝癌的發病機制仍未統一。于爾辛教授認為“脾虛是肝癌病機之本”［7］;潘敏求［8］教授認為“瘀、毒、虛是肝癌的基本病機”;劉嘉湘教授提出“因虛受邪說”［9］;王沛教授認為肝癌的基本病理特點為肝之體用失調，以及瘀、濕、邪毒的蘊結［10］;曹繼剛等［11］提出“臟虛絡痹”為肝癌基本病機;胡兵等［12］提出肝腎陰虛是原發性肝癌的發病基礎;孫桂芝教授認為肝癌的病機屬正虛邪實，病位在肝、脾、腎，治療肝癌應采用益氣活血解毒散結法［13］。我院王三虎教授提出肝郁氣滯、濕熱蘊結乃是發病之因，脾虛、陰虛、血瘀等皆為發病后導致的病理改變。其所創的軟肝利膽湯，從《傷寒論》小柴胡湯中變化而來，其中柴胡、黃芩、半夏、紅參、甘草為小柴胡湯原方藥味，后遵《傷寒論》第96條小柴胡湯證加減法中“若脅下痞革更，去大棗，加牡蠣四兩”，取牡蠣咸澀微寒，既可軟堅散結，又可清熱平肝，而小柴胡湯原方清熱利濕解毒之力不足，加之以田基黃、垂盆草、茵陳清熱利濕解毒，經現代研究，這3味藥對乙肝病毒有抑制作用，與我國肝癌患者多與乙肝病毒感染之病因切合。本研究證實此方確有延長肝癌術后無病生存期的作用，但具體機制有待后續進一步研究。

目前，肝癌術后復發轉移的分子生物學機制尚未明確，從臨床角度分析，影響復發轉移的因素有很多，且其中不少仍有爭議。如何利用多學科、從多種角度來對肝癌術后患者進行干預，延長其無病生存期，提高遠期療效，仍是一個亟需解決的問題。

［1］吳孟超，陳漢，沈鋒．原發性肝癌的外科治療:附5 524例報告［J］．中華外科雜志，2001，39(1):24-27．

［2］SHIMADA K，SAKAMOTO Y，ESAKI M，et al．Analysis of prognostic factors affecting survival after initial recurrence and treatment efficacy for recurrence in patients undergoing potentially curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］．Ann Surg Oncol，2007，14(8):2337-2347．

［3］TANDON P，GARCIA-TSAO G．Prognostic indicators in hepatocellular carcinoma:a systematic review of 72 studies［J］．Liver International，2009，29(4):502-510．

［4］VAUTHEY J N，LAUWERS G Y．Prognostic factors after resection of hepatocellular carcinoma:are there landmarks in the wild forest?［J］．Journal of hepatology，2003，38(2):237-239．

［5］王魯，湯釗猷．肝癌轉移復發模型的建立及其在實驗性干預中的應用［J］．癌癥進展，2005，3(1):17-20．

［6］謝益，戴建國．原發性肝癌的中醫藥治療機制研究［J］．長春中醫藥大學學報，2011，27(5):738-740．

［7］肖月升，耿建芳，楊瑞合，等．初論“中心辨證”:學習于爾辛教授“肝癌”的本是“脾虛”論點的啟示［J］．時珍國醫國藥，2006，17(6):1062-1063．

［8］潘敏求，潘博．原發性肝癌中醫臨床和實驗研究的回顧與展望［J］．湖南中醫雜志，2002，18(4):1-3．

［9］高虹．劉嘉湘教授辨治肝癌經驗［J］．遼寧中醫雜志，1997，24(6):8-9．

［10］何秀蘭，周而復，袁尚華，等．王沛教授治肝癌臨床經驗總結［J］．中國中醫基礎醫學雜志，2004，10(3):70-71．

［11］曹繼剛，邱幸凡，陳月雀，等．原發性肝癌的基本病機及治則探討［J］．中醫藥學報，2008，36(4):28-29．

［12］胡兵，安紅梅，沈克平．肝腎陰虛是原發性肝癌的發病基礎［J］．中國中醫藥信息雜志，2009，16(2):93．

［13］李川，呂文良，孫桂芝．孫桂芝教授益氣活血解毒散結法治療肝癌學術思想［J］．長春中醫藥大學學報，2012，28(6):1002-1003．