中醫藥治療中晚期非小細胞肺癌臨床研究的Meta分析

于宏杰 朱晏偉

中醫藥治療肺癌有著悠久的歷史。通過目前的實驗研究及臨床實踐可知，中醫藥可以在一定程度上增強肺癌患者的免疫力［1］，提高其生存質量并延長生存期［2］。隨著第三代化療方案的應用，肺癌化療的有效率、生存期較前均得到了不同程度的提高，而中醫藥相較化療是否存在某些優勢一直是廣大醫生及患者關心的問題。盡管目前以第三代化療方案作為對照組的中醫藥治療非小細胞肺癌的研究持續增多，然而因納入的患者例數較少，質量層次不齊等原因導致說明力度有限，運用循證醫學的方法對其進行系統評價Meta 分析能給臨床醫生在制定治療方案時提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索策略如下:(1)中文數據庫分別以“非小細胞肺癌”、“肺癌”、“肺腫瘤”為關鍵詞，二次檢索分別檢索“中醫藥”、“中醫”、“中藥”、“隨機對照”等關鍵詞。(2)用已經檢索出的中成藥名稱作為關鍵詞或題名進行檢索。(3)國外檢索使用相應英文名詞。(4)閱讀文題及摘要，初步判斷是否納入，符合初步判斷的文獻進一步獲得全文;并進一步查閱相關文獻。

檢索方法包括計算機檢索及手工檢索，計算機檢索范圍:(國內)CBMdisk 數據庫、CNKI 數據庫、萬方數據庫、維普數據庫;(國外)MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、醫學中央雜志刊行會作為已發表的文獻的主要來源。各庫交叉檢索，避免遺漏。手工檢索內容包括各類中醫類核心期刊。

對于相關的灰色文獻則是以Cochrane 協作網對照試驗中心注冊數據庫、美國臨床腫瘤學年會(ASCO)、歐洲腫瘤協會(ESMO)的官方網站或Education book 作為未發表的文獻來源。并查找本院及其他醫院正在進行或已結束但尚未發表的臨床研究。

1.2 納入標準及排除標準

(1)研究類型:2002 ～2012年中醫藥方法治療中晚期非小細胞肺癌的隨機對照試驗。(2)研究對象:符合III、IV 期非小細胞肺癌的患者，干預對象為成人，性別不限。干預對象為I、II 期非小細胞肺癌的患者除外。(3)干預措施:治療組使用單純中醫藥方法治療;對照組使用一線化療方案治療。中醫藥治療方式為針灸等非藥物治療方式者除外。對照組使用非化療治療手段者除外。化療方案采用介入化療等其他化療方式者除外。

1.3 測量指標

需要進行Meta 分析的測量指標包括以下3 個方面:(1)1年生存率(1年生存例數/總例數×100%)。(2)瘤體變化:包括瘤體有效率(CR+PR/CR+PR + NC + PD ×100%)及瘤體穩定率(CR +PR+NC/CR+PR+NC+PD×100%)。(完全緩解-CR、部分緩解-PR、無變化-NC、進展-PD)(3)卡氏評分，根據卡氏評分(KPS)標準評價生存質量有無提高(有效、穩定、無效)，見表1。

表1 卡氏評分評價表

1.4 文獻篩選

兩名評價員獨立通過上述方法進行檢索，首先在瀏覽文獻題目及摘要后行初步選擇，再查出所選文獻的全文，閱讀全文，根據所制定的納入標準及排除標準對文獻的研究類型、研究對象、干預措施及測量指標等進行評價，選擇是否納入。如遇對文獻的選擇不一致，則通過討論解決。

1.5 質量評價

采用《Cochrane 系統評價手冊》5.0 的基于域的評價法。評價偏倚風險的工具包括六個域(序列產生、分配隱藏、盲法、不完全結局數據、選擇性報告、其他偏倚)。在偏倚風險評價表中，每個域包括一個或多個特殊的條目。每個條目包括兩個部分，第一部分為描述在研究中所發生的什么事件被報告，第二部分為對該條目相關偏倚風險的評判，判斷“Yes”表明低偏倚風險，“No”表明高偏倚風險，“Unclear”表明不清楚/不知道偏倚風險。

同時結合目前在Cochrane 系統綜述中較為常用的質量評價標準-Jadad 量表。采用Jadad 質量記分法，將RCT 文獻分為1 ～5 分。

1.6 數據提取

兩名評價員獨立對納入文獻進行數據提取，并按自行設計的表格輸入計算機，完成后交叉核對，如有不一致則通過討論決定。提取的數據主要包括發表年份、作者、治療組和對照組干預措施及治療結果、納入病例數、療程、隨訪時間等。

1.7 數據分析

1.7.1 統計資料分析 應用RevMan 5.0 統計軟件進行統計資料分析，采用相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)表示。對異質性檢驗采用P≤0.10 和I2≥50%作為顯著性判斷標準，當P＞0.1(多個研究的異質性無統計學意義)和I2 ＜50%(異質性可以接受)時，采用固定效應模型，當P≤0.10(多個研究的異質性有統計學意義)和I2≥50%(異質性不可以接受)時，采用隨機效應模型。

1.7.2 敏感性分析 敏感性分析是解Meta 分析結果穩健性的一種檢驗方法，通過這一方法可以發現一些影響Meta 分析結果的因素。在行敏感性分析時，可以通過排除那些可能對研究結果有影響的研究后，重新進行Meta 分析，再與之前的結果進行比較。本研究將在全部入選文獻與單個文獻之間行敏感度分析;隨機效應模型與固定效應模型之間進行敏感度分析。

1.7.3 發表性偏倚的分析 以Meta 分析結果中試驗組與對照組療效的效應值RR 為橫坐標，以其標準誤作為縱坐標繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態，初步判斷是否存在發表性偏倚，再進一步使用Stata11 軟件行Egger's test 及Begg's test，檢驗漏斗圖是否對稱，明確是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出文獻78 篇，手工檢索內容與計算機檢索內容相重合。在尚未發表的臨床研究中錄入一篇。閱讀摘要后排除RCT 文獻28 篇(其中文獻時間過久15 篇，文獻之間屬相同研究6 篇，結局指標不符合7 篇)，通過進一步的全文閱讀后排除文獻共32 篇(屬于回顧性研究3 篇，化療非一線方案16篇，包括II 期NSCLC 1 篇，其他不符合納入標準的文獻12 篇)，最終納入18 個RCT［6-22］，共1261 名患者。納入文獻一般資料見表2。

表2 納入研究文獻表

納入研究 各組治療方案(中/化)各組總例數 (中/化)各病理分型例數(中/化)各組瘤體有效例數(中/化)各組瘤體穩定例數(中/化)各組一年生存例數(中/化)各組卡氏評分提高例數(中/化)各組治療時間(中/化)田建輝2007［10］李紅梅2008［11］扶正解毒方加減/NP 或GP 方案肺復方加減/NP方案20/20 鱗癌2 例，腺癌15 例，其他3 例/鱗癌2 例，腺癌14 例，其他4 例36/30 鱗癌17 例，腺癌10例，腺鱗癌5 例，肺泡癌4 例/鱗癌16 例，腺癌9 例，腺鱗癌3 例，肺泡癌2 例16/7 2月/2月3/4 25/23 26/13 30/4 2月/2月黎壯偉2008［12］仙魚湯加減/TP、NP 或GP 方案30/30 未提及 1/9 22/18 2月/2月劉苓霜2008［13］益氣養陰解毒方加減/NP 或GP 方案20/20 腺癌15 例，鱗癌2 例，腺鱗癌1 例，未分型2例/腺癌14 例，鱗癌2例，腺鱗癌 1 例，未 分 型3 例0/1 13/14 18/7 2月/2月朱琳2009［14］華蟾素注射液/NP 或GP 方案30/30 未提及 3/7 19/22 10/8 1月/2月張炳謙2010［15］趙鏡平2010［16］劉嘉湘2011 (未發表)林麗珠2011［17］復方烏骨藤湯+安慰劑/NP 方案+安慰劑艾迪注射液/NP方案辨證:陰虛證—養陰合劑，氣虛證-益氣合劑，氣陰兩虛證-金復康口服液);中醫辨病:口服化痰解毒合劑+ 靜脈華蟾素注射液或巖舒注射 液)/NP、GP、TP 方案辨病:鶴蟾片合參一膠囊 + 辨證:中藥湯劑/NP、GP、TP、DP 方案34/36 鱗癌12 例，腺癌21例，大細胞癌1 例/鱗癌12 例，腺癌22 例，腺鱗癌2 例38/38 鱗癌18 例，腺癌16例，腺鱗癌4 例/鱗癌17 例，腺癌16 例，腺鱗癌5 例74/146 鱗癌27 例，腺癌35例，腺鱗癌2 例，大細胞癌1 例，其他9 例/鱗癌41 例，腺癌83例，腺鱗癌2 例，大細胞癌0 例，其他20 例31/30 鱗癌16 例，腺癌12例，其他3 例/鱗癌14例，腺癌13 例，其他3 例16/15 29/29 25/6 2月/2月8/13 28/31 23/14 12/5 2月/2月2/15 35/87 15/13 2月/2月2/5 23/22 3月/4月賈學科2011［18］慈桃軟堅膠囊組/NP 方案40/40 未提及 4/12 17/19 2月/2月張圣林2012［19］康萊特注射液/NP、GP、TP 方案30/30 鱗癌32 例，腺癌19例，肺泡細胞癌4 例，未分化癌3 例，大細胞癌2 例(總)7/10 19/22 7/10 16/7 2月/2月

2.2 納入文獻研究質量評價

納入文獻的偏倚風險評估采用基于域的評價法以及質量評價標準-Jadad 量表進行評價。基于域的評價法可通過RevMan5.0 生成偏倚風險圖(圖1)。Jadad 量表評分如下:除林麗珠［9］及張炳謙［15］3分;田建輝［10］、劉苓霜［13］、劉嘉湘2 分外，其余均為1 分。所選文獻中隨機序列生成正確的僅5 篇。分配隱藏方法恰當的1 篇。1 篇文獻采用雙盲法，另有2 篇文獻應用單盲法。有1 篇文獻提及失訪并說明原因。全部文獻均未提及是否行意向治療分析(ITT)。

圖1 偏倚風險圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 一年生存率 經異質性檢驗，χ2=4.30，df=5 (P=0.51);I2=0%，可知納入對象具有同質性，因此采用固定效應模式進行統計分析。結果:RR=1.44，95%CI(1.15，1.80)，效應量檢驗Z =3.13 (P =0.002)，具有統計學意義。表明中醫藥組的一年生存率相比化療組有優勢。見圖2。

2.3.2 瘤體有效率 經異質性檢驗，χ2=19.11 df=16 (P =0.26);I2=16%，可知納入對象具有同質性，因此采用固定效應模式進行統計分析。結果:RR=0.56，95%CI(0.44，0.71)，效應量檢驗Z=4.74 (P ＜0.00001)，具有統計學意義。表明化療組的瘤體有效率較中醫藥組存在優勢。見圖3。

2.3.3 瘤體穩定率 經異質性檢驗，χ2=17.80，df=16 (P =0.34);I2=10%，可知納入對象具有同質性，因此采用固定效應模式進行統計分析。結果:RR=1.00，95%CI(0.93，1.07)，效應量檢驗Z=0.09 (P=0.93)，不具有統計學意義。表明中醫藥組與化療組在瘤體穩定率方面相當。見圖4。

2.3.4 卡氏評分 經異質性檢驗，χ2=11.38，df =11(P=0.41);I2=3%，可知納入對象具有同質性，因此采用固定效應模式進行統計分析。結果:RR =2.52，95%CI(2.05，3.08)，效應量檢驗Z =8.92(P ＜0.00001)，具有統計學意義。表明中醫藥組的卡氏評分提高率優于化療組。見圖5。

2.4 敏感性分析

各結局指標的隨機效應模型與固定效應模型之間均未見明顯差異，剔除單個研究所得的結果，對最終結果影響不大，敏感性好。

2.5 發表性偏倚分析

2.5.1 一年生存率 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖并不對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結果如下:Begg 秩序相關檢驗所得P =0.452，Egger 線性回歸法所得P =0.373，二者均大于0.05，沒有統計學意義，提示漏斗圖對稱，各項研究間可能不存在發表偏倚。

2.5.2 瘤體有效率 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖并不對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結果如下:Begg 秩序相關檢驗所得P =0.003，Egger 線性回歸法所得P =0.000，二者均小于0.05，具有統計學意義，提示漏斗圖不對稱，各項研究間可能存在發表偏倚。

2.5.3 瘤體穩定率 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖基本對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結果如下:Begg 秩序相關檢驗所得P =1.000，Egger 線性回歸法所得P =0.776，二者均大于0.05，沒有統計學意義，提示漏斗圖對稱，各項研究間可能不存在發表偏倚。

圖2 一年生存率樹狀圖

圖3 瘤體有效率樹狀圖

圖4 瘤體穩定率樹狀圖

2.5.4 卡氏評分 RevMan 5.0 所繪制漏斗圖并不對稱。進一步使用Stata 11 軟件行Egger's test 及Begg's test，結果如下:Begg 秩序相關檢驗所得P =0.016，Egger 線性回歸法所得P =0.009，二者均小于0.05，具有統計學意義，提示漏斗圖不對稱，各項研究間可能存在發表偏倚。

3 討論

3.1 文獻研究質量評價

從文獻研究質量評價來看，入選文獻的研究質量均不高，僅有2 篇Jadad 量表評分3 分文，其余研究評分均在3 分以下，分析原因主要是因為劑型的關系，導致實施雙盲不便。另外，多數研究隨機分配的方法沒有說明，極少有文獻做到分配隱藏，對不完全結局數據未有處理等都導致研究的可信度不高。

圖5 卡氏評分樹狀圖

3.2 中醫藥組與化療組各療效指標的比較

3.2.1 一年生存率 結果顯示中醫藥在提高患者一年生存率方面較一線化療方案有更好的效果。但在發表性偏倚分析上，雖然在經過Egger's test 及Begg's test 后，不存在發表性偏倚，但由于納入研究數太少時，會導致不能體現漏斗圖的真實性，同時也會降低了不對稱檢驗的效能。而本次納入的文獻為7 篇，因此，并不能準確判斷其是否存在發表性偏倚，其結果的可靠性需要進一步研究后證實。

3.2.2 瘤體有效率 中醫藥在提高瘤體有效率較一線化療方案仍有較大的差距。經發表性偏倚分析可知各項研究間存在發表偏倚，因此對結果的可靠性需要進一步研究后證實。

3.2.3 瘤體穩定 中醫藥治療在瘤體穩定率方面與一線化療方案相當，兩者相比較不具有統計學意義。經發表性偏倚分析可知漏斗圖基本對稱，且Begg's test 及Egger's test，表明各項研究間不存在發表偏倚，因此考慮最終分析結果具有客觀真實性。

3.2.4 卡氏評分 中醫藥治療在提高患者卡氏評分方面較一線化療方案存在一定的優勢。經發表性偏倚分析可知各項研究間存在發表偏倚，因此對結果的可靠性需要進一步研究后證實。

3.2.5 問題及展望 首先近10年來的中醫藥治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究仍然存在缺少多中心的前瞻性研究，盲法使用過低，不重視分配隱藏，療效評價標準不夠統一以及忽視依從性、病例脫落、隨訪情況等情況，導致相關研究結論可信度和可重復性不高等諸多負面影響。

其次就納入的研究文獻來看，目前以中醫藥治療作為治療組，一線化療方案化療作為對照組治療非小細胞肺癌的臨床研究不多，導致納入Meta 分析的文獻數量較少。

隨著中醫藥治療非小細胞肺癌臨床試驗的不斷開展，符合納入條件的研究文獻必然會有所增多。同時由于國內有關中醫藥的隨機對照研究質量不高，今后應嚴格參照國際通行的臨床試驗規范進行，注重質量控制，增加研究結果的科學性、可信性，只有建立在高質量的隨機對照研究之上的Meta分析才能得出客觀、準確的結論。

［1］王銀芳，歐陽學農.中醫藥對非小細胞肺癌免疫調節作用的研究進展［J］.中國醫藥指南，2011，9(12):204-205.

［2］周岱翰，林麗珠，周宜強，等.中醫藥對提高非小細胞肺癌中位生存期的作用研究［J］.廣州中醫藥大學學報，2005，22(4):255-258.

［3］謝剛，郭志雄.中醫藥治療晚期非小細胞肺癌臨床療效觀察［J］.中藥藥理與臨床2003，19(5):44-45.

［4］文安怡.健脾補腎法治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察［D］.廣州:廣州中醫藥大學，2005:1-29.

［5］袁國榮.自擬芪麥虎蜈湯治療晚期肺癌32 例療效觀察［J］.中醫藥臨床雜志，2005，17(1):7-8.

［6］巫祥蘭，錢玉蓉，付忠，等.艾迪注射液治療晚期非小細胞肺癌60 例臨床觀察［J］.貴州醫藥，2005，29(11):993-994.

［7］周延峰，劉朝霞，李秀榮.消瘤方治療非小細胞肺癌的臨床觀察［J］.2006，30(5):358-360.

［8］徐凱，劉麗榮，白建平，等.慈仁膠囊治療IIIb、IV 期非小細胞肺癌近期療效觀察［J］.2006，25(5):312-315.

［9］林麗珠.益氣除痰法提高老年肺癌生存期的前瞻性研究及預后分析［D］.廣州:廣州中醫藥大學，2006:30-68.

［10］田建輝，劉苓霜，李春杰，等.扶正解毒方對原發性非小細胞肺癌患者生存質量的影響［J］.上海中醫藥大學學報，2007，21(5):34-37.

［11］李紅梅，梁慧.肺復方治療中晚期非小細胞肺癌36 例總結［J］.湖南中醫雜志，2008，24(2):9-10.

［12］黎壯偉，陳銳深，張廣麗，等.仙魚湯配合化療治療中晚期非小細胞肺癌療效觀察［J］.遼寧中醫雜志，2008，35(4):550-551.

［13］Liu LS，Liu JX，Li CJ，et al.Clinical effect of yiqi yangyin jiedu decoction in treating patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2008，28(4 ):352-355.

［14］朱琳.老年中晚期非小細胞肺癌化療與華蟾素治療的對比研究［D］.大連:大連醫科大學，2009:1-37.

［15］張炳謙，閔天勞，伍千國.復方烏骨藤湯聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究［J］.臨床醫學，2010，30(3):117-119.

［16］趙鏡平.艾迪注射液治療老年晚期非小細胞肺癌療效觀察［J］.中國現代醫生，2010，48(2):49-50.

［17］林麗珠，鄭心婷.辨證與辨病結合治療老年非小細胞肺癌的近期療效觀察［J］.中藥新藥與臨床藥理，2011，22(1):120-122.

［18］賈學科，胡立新，劉建國，等.慈桃軟堅膠囊對非小細胞肺癌抑瘤作用的臨床研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17(16):265-266.

［19］張圣林，劉春麗，梁君偉，等.康萊特注射液治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察［J］.中國熱帶醫學，2012，12(5):607-608，614.