胞嘧啶的合成工藝改進

郭琳娜，李欣倩，毛武濤

(南陽師范學院化學與制藥工程學院，河南南陽 473061)

胞嘧啶(7)是生物體中參與DNA和RNA合成的重要活性原料，也是精細化工、農藥和醫藥的重要中間體，在化學化工和藥物化學領域具有廣泛應用前景［1－3］。

目前，7的合成主要采用官能團轉化法和Pinner合成法［4－5］。這些方法均以 3-乙氧基丙烯腈(Ⅰ)，3，3-二乙氧基丙烯腈(Ⅱ)或者其混合物為原料。而制備Ⅰ和Ⅱ均需通過中間體——3-羥基丙烯腈金屬鹽(Ⅲ)。而Ⅲ的制備由乙腈、一氧化碳、氯乙烷和乙醇鈉等在高溫高壓下反應。以上合成7的方法均存在原料制備困難，操作復雜、危險性大和污染較嚴重等不足。

本文在文獻方法的基礎上，優化了一條合成7的路線。以氰乙酸乙酯(1)、尿素(2)和原甲酸三乙酯(3)為原料，經縮合反應制得2-氰基-3-脲基丙烯酸乙酯(4);4在強堿性條件下合環得5-乙氧羰基胞嘧啶(5);5經水解和脫羧合成了7(Scheme 1)，總收率65.7%，其結構經1H NMR和ESI-MS確證。

在4的合成中，考察了原料比［r=n(2)∶n(3)∶n(1)］對其收率的影響。結果發現，在較佳反應條件［1 2.0 mol，r=1.5 ∶1.5 ∶1.0，回流反應4 h］下，4 的收率從 69.0%［7］提高至89.1%。

環合反應是合成7的關鍵步驟，本文對其工藝進行了優化，得出異丙醇/異丙醇鈉的最佳催化體系，使5的收率從41%［7］提高至92%。

在脫羧反應中，催化劑對其影響較大。本文采用氯化銨/氯化亞銅協同催化，縮短了反應時間，且收率從文獻［6］的 60%提高至 87.0%。同時，采用緩縵加入乙醚的方法加速了7的結晶析出，且純度較高，蒸餾回收的乙醚可重復使用，節約成本。

改進工藝具有原料易得，工藝合理簡便，反應條件溫和，操作簡單，環境友好等優點;7的純度高，且總收率達 65.7%，較文獻［6］方法有較大幅度地提高。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruke-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Trace DSQ FINNIGSN型質譜儀。

1～3，工業品;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4的合成

在圓底燒瓶中依次加入2 180 g(3.0 mol)，3 384 g(3.0 mol)和 1 226 g(2.0 mol)，攪拌下回流反應4 h。靜置冷卻，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，干燥得白色固體 4 327.5 g，收率 89%，m.p.213℃ ～215℃(215 ℃［7］);1H NMR(CDCl3)δ:1.35(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H，OCH2)，7.65(br s，1H，NH)，7.83(br s，1H，NH)，8.19(s，1H，CH)，11.5(br s，1H，NH)。

(2)5的合成

在圓底燒瓶中加入異丙醇150 mL，攪拌下分批加入金屬鈉3.45 g(0.15 mol)，待金屬鈉完全溶解后再加入4 18.3 g(0.1 mol)，回流反應3 h。冷卻至室溫，抽濾，濾液為A溶液。濾餅倒入燒杯中，邊攪拌邊加水直至固體全部溶解。過濾，濾液用稀鹽酸調至pH 6～7，有沉淀生成;抽濾，濾餅用少量丙酮洗滌得濾餅B。將溶液A靜置析晶，抽濾，得濾餅C。合并濾餅B和濾餅C，真空干燥得白色固體5 9.5 g，收率52%，m.p.268 ℃ ～280℃(分解)(272 ℃ ～ 282 ℃［8］);1H NMR δ:1.29(t，J=7.6 Hz，3H，CH3)，4.24(q，J=7.6 Hz，2H，OCH2)，7.63(br s，1H，NH)，8.26(s，1H，CH);ESI-MS m/z:Calcd for C7H9N3O3{［2M+H］+}367.0，found 366.8;{［M+H］+}184.0，found 184.1。

(3)6的合成

Scheme 1

表1 r對4收率的影響*Table 1 Effect of r on yield of 4

表2 堿及其用量對5收率的影響*Table 2 Effect of alkali and amount on yield of 5

在圓底燒瓶中加入10%NaOH溶液200 mL和 5 18.3 g(0.1 mol)，攪拌下回流反應 15 min。冷卻至室溫，用6%鹽酸酸化至pH 4，有白色沉淀生成，抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥得白色固體6 14.3 g，收率92.3%，m.p.258 ℃ ～259 ℃(256℃ ～ 257 ℃［8］);1H NMR δ:7.76(br s，1H，NH)，7.89(br s，1H，NH)，8.87(s，1H，CH)，10.71(br，s，1H，CO2H)。

(4)7的合成

在圓底燒瓶中加入6 7.75 g(50 mmol)，氯化銨2.8 g，氯化亞銅 0.2 g 及喹啉 60 mL，氮氣保護，攪拌下回流反應至有較少的氣泡移除。靜置過夜，有少量固體析出，小心加入乙醚50 mL，使反應所得固體從喹啉中析出。過濾，濾餅用乙醚洗滌，干燥后用冰乙酸結晶得白色晶體7 4.83 g，收率 87.0%，m.p.＞280 ℃;1H NMR δ:5.90(d，J=6.6 Hz，1H，CH)，7.61(d，J=6.6 Hz，1H，CH)，8.54(br s，1H，NH)，8.60(br s，1H，NH);ESI-MS m/z:Calcd for C4H5N3O{［2M+H］+}223.0，found 223.0;{［M+H］+}112.0，found 112.1。

2 結果與討論

2.1 4 的合成

實驗中發現，在合成4時，原料比r［n(2)∶n(3)∶n(1)］對收率有較大影響(表1)。由表1可見，當 r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 時，收率較低(62.5%);當 r=1.5 ∶1.5 ∶1.0 時，收率有大幅提高;當 r=2.0 ∶1.5 ∶1.0 時，收率雖有提高，但幅度不大。可見2的用量對反應有重要影響。

從成本等綜合因素考慮，最佳r=1.5∶1.5∶1.0，收率從文獻［7］方法的 69.0%提高至 89.1%。

2.2 5 的合成

實驗發現，在5的合成中，堿的類型及其用量均對5的收率有較大的影響(表2)。從表2可見，堿性強弱對收率具有顯著影響，除叔丁醇鉀外，在其它因素不變的情況下，一般堿性增強收率具有明顯增加，特別是以異丙醇鈉為堿，在異丙醇體系中收率最高(92%)。在已有的文獻報道中，在該步反應中所用溶劑均為甲醇或乙醇6－7］，堿的用量也各有不同［6－7］。本文通過篩選試劑并通過改變試劑，大幅度地提高了收率。

2.3 7 的合成

胞嘧啶環上羧基的脫除，需要借助催化劑實現。一般可用的催化劑包括氯化銨、固體硫酸-硫酸鋁鐵、氯化銅、氯化亞銅、硫酸銅。在已有的報道中，一般均使用單一催化劑［6］。本文研究則采用氯化銨、氯化亞銅協同催化，其效果較好，反應時間短，收率較高(87.0%)。

本實驗另一個突出的特點在于溶劑的選用對產品的結晶和析出具有顯著影響。一般情況在喹啉易于反應脫除羧基，但是產品不易結晶析出，為了使7易于分離，本文使用乙醚便可析出純度較高的成品，同時提高了7的純度，且乙醚蒸餾后可重復使用，節約成本。

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