合成(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮的新方法

曹 佳，陳智棟，錢 廣

(1.常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164;2.嘉興學院生物與化學工程學院，浙江 嘉興 314001;3.浙江省芳烴磺酸工程技術研究中心，浙江嘉興 314001)

培南類藥物常用于治療對青霉素和先鋒霉素有耐藥性的細菌導致的感染［1－2］。(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮(1)是合成培南類藥物的重要中間體［3］。目前，合成 1 的方法［4－6］均存在步驟繁雜，收率較低等缺陷。如蘇氨酸依次經重氮化、溴代、親核取代、脫保護基合成1，總收率僅30%。

為簡化合成路線，提高收率，本文在課題組前期研究成果［7］的基礎上，將(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4'-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮(2)依次經鉍酸鈉/濃硫酸體系氧化和亞硫酸氫鈉還原，合成了1(Scheme 1)，收率62%，其結構經1H NMR，IR和 EI-MS表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點儀(溫度未校正);MR-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nexus 470型紅外光譜儀(KBr壓片);Autospec Ultima型質譜儀;FL-2200型液相色譜儀［Hypersil ODS2色譜柱:250 mm ×4.6 mm ×5 μm，流動相為 0.01%冰醋酸-乙腈(V/V=4/6)，檢測波長為220 nm，流速為1.2 mL·min－1，柱溫40 ℃，進樣量為20 μL，出峰時間為 7 min］。

2按文獻［7］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 1 的合成

于－10℃在反應瓶中加入2 12.15 g(30 mmol)的乙腈(300 mL)溶液和鉍酸鈉14.22 g(45 mmol)，攪拌下緩慢滴加濃硫酸30 mL，滴畢，于－10℃反應3 h［TLC檢測，展開劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1］。過濾，向濾液中緩慢滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液300 mL，滴畢，于室溫反應1 h。于常溫蒸除大部分溶劑，加水析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯-正己烷(V/V=1/1)重結晶得白色粉末1 5.35 g，收率 62%，純度 99.2%，m.p.106 ℃ ～108 ℃(105 ℃ ～106 ℃［8］)，［α］25D+49.2°(c 1 MeOH)(+50.8°［8］);1H NMR δ:0.03［s，6H，Si(CH3)2］，0.83(s，9H，CH3in Bu)，1.22(d，J=6.4 Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3in Ac)，3.14(dd，J=1.2 Hz，2.4 Hz，1H，CH)，4.17 ～4.20(m，1H，CH)，5.80(d，J=1.5 Hz，1H，CH)，6.60(br s，1H，NH);IR ν:3 400，2 900，1 780，1 740 cm－1;EI-MS m/z:286。

2 結果與討論

目前，脫除2上的甲氧苯基常用的氧化劑為臭氧［9］。該方法是在低溫高壓條件下反應48 h脫除2上的甲氧苯基。成本較高，操作復雜，易爆震。硫酸鈰也可用于脫除2上的甲氧苯基［10－11］，但產物產率和純度均較低。

我們認為本反應本質上是C－N的斷裂［12－13］。為此，在實驗中嘗試了多種氧化劑［14－16］對反應的影響，結果見表 1。

表1 氧化劑和反應溫度對1收率的影響Table 1 Effect of oxidants and reaction temperature on yield of 1

由表 1可見，NaBiO3，Ce(NH4)2(NO3)6，NaBrO3和 O2作氧化劑，均可制得1。其中，以NaBiO3為氧化劑時，反應溫度不宜過高(－10℃)。此外，以NaBiO3為氧化劑，原料轉化率較高(99%)，收率和純度也較高(62%和99.2%)。轉化率較高但收率不高的可能原因在于3穩定性較差，反應過程中有其它副產物生成。

3 結論

報道了培南類藥物的重要中間體——(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮(1)的合成新方法。相對于傳統合成工藝，該方法反應時間由約50 h縮短至3 h左右，反應溫度由－25℃提高至－10℃，避免了使用高壓臭氧等高危條件，1純度由92%提高至 99.2%。

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