替格瑞洛中間體的合成

劉 斌，左斌海，孫 超，柯興斌，鄢 明

(1.中山大學藥學院，廣東廣州 510006;2.珠海聯邦制藥股份有限公司，廣東珠海 519040)

替格瑞洛是首種可逆型抗血小板藥［1－2］。與同類藥(如氯吡格雷和普拉格雷)相比，替格瑞洛具有見效快、藥效高和副作用小等優點［3－4］。(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羥基乙氧基)-2，2-二甲基-四氫-3aH-環戊烷并［d］［1，3］-二氧環戊烯-4-氨基草酸鹽(1)是合成替格瑞洛的重要中間體，其結構含有四個手性中心，合成難度很大。文獻［2，5－9］方法均采用(3aS，4R，6S，6aR)-6-羥基-2，2-二甲基-四氫-3aH-環戊烷并［d］［1，3］-二氧環戊烯-4-氨基甲酸芐酯(2)為原料合成1，但仍存在如下問題:(1)2與溴乙酸乙酯的取代反應需用到氫化鈉等強堿，反應放熱劇烈，安全隱患較大;(2)溶劑需絕對無水，否則生成的氫氧根離子會導致酯基水解，使反應雜質增多，收率降低;(3)反應溫度較低(－30℃左右);(4)酯基還原成醇的反應條件非常苛刻，需用到四氫鋁鋰或硼氫化鋰等強還原劑，安全風險高。

為簡化1的合成工藝，降低其合成難度，本文提出了一條新的合成1的路線。即以2為起始原料，與烯丙基溴反應制得烯丙基醚(3);3經雙羥基化反應合成4;4經Smith降解反應制得5;5的醛基被硼氫化鈉還原合成6;6經脫保護基反應后與二水草酸(OAH2·2H2O)成鹽合成1，總收率56.0%，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE III HD 500 MHz型核磁共振儀(氘代氯仿或氘代二甲亞砜為溶劑，TMS為內標);安捷倫6120型液質聯用儀;LC-30A型高效液相色譜儀。

2 按文獻［5－6］方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1)3 的合成［10］

在三口瓶中加入2 58.4 g(190.0 mmol)和混合溶劑［V(DMF)∶V(THF)=2 ∶5］760 mL，攪拌使其溶解;加入烯丙基溴91.8 g(758.6 mmol)，于5℃加入氫氧化鉀16.0 g，反應40 h。反應液用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，合并有機相，用水(5×250 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀黏稠液體 3 63.4 g，收率96.0%;1H NMR δ:7.36 ～ 7.26(m，5H)，5.89 ～ 5.81(m，1H)，5.52(d，J=9.0 Hz，1H)，5.27 ～5.17(m，2H)，5.52(d，J=2.7 Hz，2H)，5.54(t，J=5.8 Hz，2H)，4.19(t，J=7.7 Hz，1H)，4.09 ～ 4.04(m，1H)，4.00 ～ 3.96(m，1H)，3.87(d，J=4.5 Hz，1H)，2.22 ～2.16(m，1H)，1.72(d，J=14.5 Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.27(s，3H);ESI-MS m/z:348.2{［M+H］+}。

(2)4 的合成［11－12］

在三口瓶中加入 3 70.0 g(201.5 mmol)和THF 200 mL，攪拌使其溶解;加入50%N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)98.8 g(421.7 mmol)的水(88.0 mL)溶液，于10℃ ～20℃加入四氧化鋨0.5 g，反應2 h。反應液用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得無色油狀液體4 70.3 g，收率91.5%;ESI-MS m/z:382.2{［M+H］+}。

(3)5 的合成［13－14］

在三口瓶中加入高碘酸鈉83.8 g(391.8 mmol)和純水580 mL，攪拌下于55℃滴加4(75.0 g，196.6 mmol)的乙酸乙酯(350 mL)溶液，滴畢，反應2 h。分液，水相用乙酸乙酯(150 mL)萃取，合并萃取液和有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得無色黏稠液體5 62.2 g，收率90.6%;ESI-MS m/z:350.2{［M+H］+}。

(4)6 的合成［15］

在三口瓶中加入硼氫化鈉10.1 g和THF 150 mL，攪拌下于 5 ℃ 左右滴加 5(62.0 g，177.5 mmol)的THF(250 mL)溶液，滴畢，反應1 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液250 mL，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯(240 mL)溶解，于室溫滴加正庚烷1.2 L，滴畢，于0℃ ～5℃反應1 h。棄去上層溶劑，下層黏稠液體減壓濃縮得無色黏稠液體 6 53.3 g(純度 99.0%)，收率 85.5%;1H NMR δ:7.39 ～ 7.37(m，4H)，7.34 ～ 7.30(m，1H)，5.69 ～5.62(m，1H)，5.21 ～5.08(m，2H)，4.59(d，J=5.3 Hz，1H)，4.56(d，J=4.9 Hz，1H)，4.19 ～4.12(m，1H)，3.90(d，J=3.9 Hz，1H)，3.67 ～3.63(m，2H)，3.60 ～3.56(m，1H)，2.23 ～ 2.18(m，1H)，1.97(s，1H)，1.82(d，J=14.6 Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.28(s，3H);13C NMR δ:155.6，136.6，128.5，128.2，128.1，110.4，85.7，85.1，83.3，70.3，66.6，61.6，56.8，32.9，26.2，23.8;ESI-MS m/z:352.2{［M+H］+}。

(5)7的合成

在三口瓶中加入 6 54.1 g(154.0 mmol)，乙醇280 mL和10%鈀碳4.5 g，攪拌下于室溫通氫氣至6反應完全(HPLC檢測)。抽濾，濾餅用乙醇(40 mL)洗滌，合并濾液和洗液得溶液A(直接用于1的合成)。

(6)1的合成

在三口瓶中加入溶液A和二水草酸(OAH2·H2O)25.2 g(207.9 mmol)，攪拌使其溶解;滴加乙酸乙酯700 mL，滴畢，析晶2 h。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌，于50℃減壓干燥得白色固體1 38.9 g，收率82.2%;1H NMR δ:7.41(br s，5H)，4.67(d，J=6.0 Hz，1H)，4.61(d，J=6.0 Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.52 ～3.49(m，3H)，3.48 ～3.43(m，2H)，2.20 ～2.15(m，1H)，1.93(d，J=14.4 Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.25(s，3H);13C NMR δ:164.7，110.9，82.8，82.7，82.1，70.6，60.0，55.2，32.6，26.2，24.0;ESI-MS m/z:218.2{［M+H］+}。

2 結果與討論

與文獻［5－9］方法相比，本文提出的合成路線的優點在于:(1)合成3時，用氫氧化鉀代替氫化鈉，降低了反應對溶劑水的敏感性，也更安全;用烯丙基溴代替鹵代乙酸乙酯，穩定性更好，反應雜質減少，收率更高;(2)合成6時，還原醛基所需條件更溫和，可使用廉價還原劑硼氫化鈉，降低了反應對濕度的敏感性，甚至可直接在水中反應;(3)其它幾步反應，如雙羥基化和Smith降解反應，選擇性均較高，條件溫和，操作簡單。因此，本文路線更適用于工業化生產，對降低合成替格瑞洛成本有一定借鑒意義。

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