(4R，5R)-1，3-二氧戊環-2，2-二苯基-4，5-二-［亞甲基-N，N'-(1-甲基-4-羥基苯甲醛)］的合成及其催化性能*

姜 艷，石宇杰，杜曉瑩，孫小強

(常州大學江蘇省精細石油化工重點實驗室，江蘇常州 213164)

1984年 Oguni和 Omi［1］首次報道了二烷基鋅對羰基的不對稱催化加成，以簡單的(S)-亮氨醇為手性催化劑，獲得了49%ee值的(R)-1-苯基-1-丙醇。該反應后來被 Pu［2－3］和 Walsh［4］深入研究。自此二烷基鋅試劑對羰基化合物的不對稱加成研究得到迅速發展。Noyori等［5］用(－)-3-外型-二甲氨基冰片醇催化二乙基鋅和醛的不對稱加成，成功獲得(S)-1-苯基丙醇，ee值高達98%，使得二烷基鋅對醛的不對稱加成反應被化學家們廣泛關注，由此奠定了二烷基鋅對醛的不對稱加成反應在不對稱催化領域中的重要地位。之后又出現了很多手性配體催化該類反應，因此二烷基鋅對醛的不對稱加成也成了檢驗各種新手性配體對映識別效能的模型反應。在手性配體的作用下，二烷基鋅和醛進行不對稱加成后形成手性中心，獲得具有光學活性的手性二級醇。酒石酸是含有兩個手性碳原子，有光活性特性，具有立體選擇性和手性識別功能。它本身是一種廉價易得的天然手性原料，在對映體的拆分、高效液相色譜流動相添加劑及不對稱合成等方面應用廣泛，并且，以酒石酸為手性源合成的衍生物也被廣泛應用于不對稱反應［6－8］。

Scheme 1

本文以L-酒石酸和二苯甲酮為原料，經酯化、縮酮、加成、消除、還原和縮合等反應合成了一種新型席夫堿類化合物——(4R，5R)-1，3-二氧戊環-2，2-二苯基-4，5-二-［亞甲基-N，N'-(1-甲基-4-羥基苯甲醛)］(4，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和LC-MS表征。以二烷基鋅對苯甲醛的不對稱加成為模板反應，考察了4的不對稱催化性能。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4-100X型顯微熔點儀(溫度未校正);Perkin-Elmer 141型旋光儀;ARX-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);GCMSQP2010型質譜儀;LC-20AD型高效液相色譜儀［手性柱:OD-H 柱(Particle size:5 μm，Dimensions:4.6 mm φ × 250 mmL)，流動相:正己烷/異丙醇 =98/2，流速:1.000 mL·min－1;進樣體積:10 μL;LC 停止時間:20.00 min;柱溫:25 ℃］。

(4R，5R)-1，3-二氧戊環-2，2-二苯基-4，5-二甲酸甲酯(1)按文獻［9－10］方法合成;其余所用試劑均為分析純，其中苯甲醛經氮氣保護下減壓蒸餾，1，4-二氧六環用前經除水。

1.2 合成

(1)(4R，5R)-1，3-二氧戊環-2，2-二苯基-4，5-二甲酰胺(2)的合成［11］

在反應瓶中依次加入1 1.00 g(2.92 mmol)和無水乙醇20 mL，將干燥氨氣導入反應瓶，攪拌下于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，用無水乙醇重結晶得白色固體2 0.76 g，收率 82%，m.p.182.0 ℃ ～ 182.1 ℃;1H NMR δ:7.51 ～ 7.34(m，10H，PhH)，4.87(s，2H，CH)，6.08(s，2H，NH2)，6.68(s，2H，NH2);MS m/z:189{［M+H］+}。

(2)(4R，5R)-1，3-二氧戊環-2，2-二苯基-4，5-二甲胺(3)的合成［12-13］

N2保護下，在三口瓶中加入氫化鋁鋰50.0 mg(1.28 mmol)和1，4-二氧六環10 mL，攪拌下回流反應1 h。緩慢滴加2 100.0 mg(0.32 mmol)的1，4-二氧六環(10 mL)溶液，滴畢，回流反應至終點(TLC跟蹤)。倒入燒杯，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加飽和硫酸鈉溶液至液體中無氣泡生成，靜置過夜;抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌后干燥得3粗品，直接進行下步反應。

(3)4 的合成［14］

在反應瓶中加入對羥基苯甲醛 86.4 mg(0.71 mmol)和無水乙醇10 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加3 102.4 mg(0.36 mmol)的無水乙醇(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應3.5 h(TLC跟蹤，析出白色固體)。抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌后用無水乙醇重結晶得黃色固體 4 78.0 mg，收率40%，m.p.198.4 ℃ ～199.0 ℃;1H NMR δ:9.93(s，2H，OH)，8.19(s，2H，N=CH)，7.56 ～7.53(d，J=8.6 Hz，4H，ArH)，7.38 ～7.37(m，10H，PhH)，7.29 ～7.27(dd，J=1.6 Hz，4H，ArH)，6.82 ～6.79(d，J=8.6 Hz，4H，ArH)，4.29(s，2H，CH)，3.83 ～ 3.80(d，J=10.3 Hz，2H，CH2)，3.73 ～3.70(d，J=7.9 Hz，2H，CH2);MS m/z:493{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 合成

2的合成是1經氨解反應而得。文獻［11］方法直接用氨水和酯反應，或將酯溶于甲醇后通入氨水制得酰胺。本文按文獻方法將氨水通入1的甲醇溶液中，反應中有許多雜質產生，推測可能是由于1中的縮酮部分不穩定，反應體系中含有的少量水使其又斷開。后來，盡量讓反應體系中無水?？紤]到溶劑及氨氣中可能含有少量的水，將氨氣干燥后直接通入1的無水乙醇溶液，反應即可在室溫下順利進行。1在室溫不全溶于無水乙醇，但隨著反應進行，反應液中固體減少，直至液體變澄清透明，繼續反應可產生大量白色固體2。實驗室沒有現成的氨氣，我們用氨水加熱分解的方法制得氨氣，經干燥后通入反應瓶中，為了防止倒吸需加一個防倒吸裝置。

3是合成席夫堿類手性配體的重要中間產物，因為N原子與金屬有很好的配位能力。本文選擇先將酯氨解成酰胺后再用氫化鋁鋰還原成氨的方法，反應條件比較溫和。目前文獻方法多用THF、乙醚作溶劑，但是實驗結果表明收率均較低，后來嘗試以1，4-二氧六環(經嚴格除水)為溶劑，且先讓氫化鋁鋰在1，4-二氧六環中回流1 h，再將2的1，4-二氧六環溶液緩慢滴加入反應液，收率較高，反應時間較短。后處理時，向反應液中慢慢滴加飽和硫酸鈉溶液至液體中不再有氣泡產生，使過量的氫化鋁鋰形成固體絡合物。需要注意的是，抽濾過的濾餅應進行多次洗滌，以保證將固體絡合物上的產品盡可能多地洗出?？赡苁且驗?，4-二氧六環的沸點比較高，提高了酰胺的活性，使反應順利的進行。反應所得的胺粗產物不需提純，可以直接進行下一步反應，簡化了后處理純化過程。

2.2 不對稱催化性能

以二烷基鋅對苯甲醛的不對稱加成為模板反應(Scheme 2)，考察4的不對稱催化性能。

Scheme 2

Scheme 3

在史萊克管中加入4 5.5 mg(0.008 mmol)和正己烷1 mL，氮氣保護，冰浴冷卻，攪拌下加入二乙基鋅0.32mL(0.32mmol)，反應1h。加入新蒸苯甲醛17.0 mg(0.16 mmol)，于室溫反應 48 h。用5%鹽酸酸化，用無水乙醚萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(丙酮)∶V(石油醚)=1∶7］純化得淡黃色黏稠液體苯基丙醇10.3 mg。

實驗結果表明，配體4對二乙基鋅催化苯甲醛的不對稱加成效果ee值達52%。參考文獻［15］方法對該反應機理(Scheme 3)進行了推理。

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