苦參堿磺胺類拼合物的合成*

王立升，楊龍力，劉 旭，楊 華，梁鵬云，孫云龍，陳淋敏，葛 燕

(1.廣西大學化學化工學院，廣西南寧 530004;2.廣西中醫藥大學藥學院，廣西南寧 530001)

苦參堿(1)是豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根等中草藥中的主要成分之一，具有良好的抗炎、抗菌、抗腫瘤等藥理活性［1］。由于1存在生物利用度較低、對中樞神經系統有毒副作用等缺點，從而限制了其臨床應用［2－9］。

磺胺類藥物為人工合成的抗菌藥，用于臨床已近50年，具有抗菌譜較廣、性質穩定等優點，成為大多數人們生活中用于抗菌的首選藥物。

本文結合藥物拼合原理，利用1-溴-2-氯乙烷(2a)或1-溴-3-氯丙烷(2e)作為連接鏈，將1和磺胺類化合物連接起來，設計并合成了一系列新型苦參堿磺胺類拼合物，期望通過協同作用增強抗菌活性，使其在醫藥領域得到廣泛應用。以1為原料，分別與2a和2e經取代反應制得苦參堿衍生物(3a和3e);3a和3e分別與磺胺類衍生物(4a～4d)經親核加成反應合成了8個新型的苦參堿磺胺類拼合物(5a～5h，Scheme 1)，其結構經1H NMR，IR和MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 600 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);GC-MS/QP 5050A型氣質聯用儀;FTIR-8400S型紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成(以3a為例)

Scheme 1

氮氣保護下，在反應瓶中依次加入1 1.24 g(5 mmol)和THF 20 mL，冰浴冷卻，攪拌下加入二異丙基氨基鋰3 mL，于室溫反應30 min;冰浴冷卻下加入2a 1.48 g(10 mmol)，于室溫反應5 h。加入氯化銨淬滅反應，加入5 mL水稀釋，用3 mol·L－1鹽酸調至 pH 2，用乙酸乙酯萃取(棄去)，水相用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得黃色油狀液體0.75 g，收率60.5%。

以2e代替2a，用類似方法合成黃色油狀液體 3e，收率 55.6%。

(2)5a～5h的合成(以5a為例)

在反應瓶中依次加入丙酮50 mL，3a 1.2 g(2 mmol)，攪拌使其溶解;加入磺胺嘧啶(4a)1.3 g(5 mmol)和碳酸鉀2.1 g，回流(60℃)反應12 h。抽濾，濾液減壓蒸餾得黃色油狀液體，經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)=1 ∶10］純化得 5a 0.82 g。

分別用4b～4d代替4a，用類似方法合成黃色或淡黃色油狀液體5b～5d。

用3e代替3a，用類似方法合成黃色或淡黃色油狀液體5e～5h［DMF(40 mL)為溶劑，回流(100℃)反應24 h。抽濾，濾液用水5 mL稀釋，充分搖勻，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀物，經硅膠柱層析純化］。

5a:收率 69.2%;1H NMR δ:8.42(dd，J=7.8 Hz，3.8 Hz，2H)，7.86(dd，J=7.8 Hz，3.8 Hz，2H)，6.81(t，J=4.8 Hz，1H)，6.61(dd，J=4.8 Hz，1.8 Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.14(m，1H)，2.72 ～2.88(m，2H)，2.69 ～2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，2.23(s，1H)，1.79 ～1.91(m，4H)，1.59 ～ 1.66(m，4H)，1.43 ～1.53(m，2H)，1.35 ～ 1.44(m，4H)，1.24 ～1.29(m，2H);IR ν:2 920(CH2)，1 627(C=O)，840(ArH)cm－1;MS m/z:524［M+］，249，247，177，170，150，96，79，41，28。

5b:收率 65.7%;1H NMR δ:7.78(dd，J=7.2 Hz，3.2 Hz，2H)，6.52(dd，J=7.2 Hz，3.2 Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.23(s，1H)，3.55(m，1H)，2.86(m，3H)，2.35(s，1H)，2.30(s，2H)，2.14 ～2.25(m，2H)，1.53 ～1.56(m，4H)，1.70 ～ 1.72(m，2H)，1.48(s，6H)，1.27 ～1.29(m，2H);IR ν:2 955(CH3)，2 920(CH2)，1 627(C=O)，840(ArH)cm－1;MS m/z:552［M+］，277，247，177，170，150，107，96，41，28。

5c:收率 59.3%;1H NMR δ:8.14(dd，J=10.2 Hz，5.6 Hz，2H)，7.64(dd，J=8.4 Hz，3.8 Hz，2H)，7.19(d，J=10.2 Hz，H)，6.59(dd，J=8.4 Hz，3.8 Hz，2H)，4.42(s，1H)，3.15(m，1H)，2.84(m，3H)，2.45(s，1H)，2.04 ～2.18(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75(m，1H)，1.64 ～ 1.69(m，4H)，1.51(m，2H)，1.33 ～1.41(m，4H)，1.21 ～1.28(m，2H);IR ν:2 923(CH2)，1 628(C=O)，840(ArH)cm－1;MS m/z:558.5［M+］，283.5，247，177，170，150，113.5，96，41，28。

5d:收率 61.4%;1H NMR δ:8.16(d，J=9.6 Hz，1H)，7.72(dd，J=3.0 Hz，1.8 Hz，2H)，6.95(d，J=9.6 Hz，1H)，6.64(dd，J=3.0 Hz，1.8 Hz，2H)，4.32(s，1H)，3.99(s，3H)，3.25(m，1H)，2.82 ～ 2.90(m，2H)，2.72 ～2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.29(s，1H)，1.82 ～ 1.98(m，4H)，1.63 ～ 1.72(m，4H)，1.49 ～ 1.58(m，2H)，1.41 ～ 1.45(m，4H)，1.27 ～1.33(m，2H);IR ν:2 920(CH2)，1 629(C=O)，1 110(C －O)，841(ArH)cm－1;MS m/z:554［M+］，279，247，177，150，107，96，41，28。

5e:收率 43.6%;1H NMR δ:8.40(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，7.82(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，6.80(t，J=4.8 Hz，1H)，6.64(dd，J=4.8 Hz，2.4 Hz，2H)，4.17(s，1H)，3.16(m，1H)，2.76 ～2.93(m，2H)，2.64 ～2.74(m，1H)，2.45(m，1H)，2.27(s，1H)，1.81 ～1.96(m，4H)，1.63 ～ 1.68(m，6H)，1.45 ～1.54(m，2H)，1.29 ～ 1.43(m，4H)，1.19 ～1.25(m，2H);IR ν:1 645(C=O)，2 925(CH2)，844(ArH)cm－1;MS m/z:538［M+］，249，247，177，170，150，96，79，42，41。

5f:收率 48.4%;1H NMR δ:7.83(dd，J=6.0 Hz，3.6 Hz，2H)，6.59(dd，J=6.0 Hz，3.6 Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.27(s，1H)，3.59(m，1H)，2.90(m，3H)，2.36(s，1H)，2.37(s，2H)，2.19 ～ 2.30(m，2H)，1.59 ～ 1.63(m，6H)，1.74 ～ 1.79(m，2H)，1.53(s，6H)，1.30 ～1.32(m，2H);IR ν:2 959(CH3)，2 925(CH2)，1 645(C=O)，844(ArH)cm－1;MS m/z:566［M+］，277，247，177，170，150，107，96，42，41。

5g:收率 44.5%;1H NMR δ:8.17(dd，J=8.4 Hz，6.2 Hz，2H)，7.66(dd，J=5.4 Hz，2.8 Hz，2H)，6.93(d，J=8.4 Hz，1H)，6.67(dd，J=5.4 Hz，2.8 Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.19(m，1H)，2.89(m，3H)，2.48(s，1H)，2.08 ～2.21(m，2H)，1.90(m，2H)，1.79(m，1H)，1.69 ～1.75(m，4H)，1.54(m，2H)，1.37 ～1.42(m，6H)，1.25 ～ 1.29(m，2H);IR ν:2 924(CH2)，1 645(C=O)，843(ArH)cm－1;MS m/z:573［M+］，284，247，177，170，150，114，96，42，41。

5h:收率 42.1%;1H NMR δ:8.22(d，J=3.6 Hz，1H)，7.75(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，6.99(d，J=3.6 Hz，1H)，6.70(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，4.45(s，1H)，4.07(s，3H)，3.35(m，1H)，2.88 ～ 2.97(m，2H)，2.75 ～2.81(m，1H)，2.55(m，1H)，2.33(s，1H)，1.85 ～2.01(m，4H)，1.69 ～1.74(m，6H)，1.53 ～1.61(m，2H)，1.44 ～1.49(m，4H)，1.31 ～1.38(m，2H);IR ν:2 923(CH2)，1 645(C=O)，1 117(C －O)，842(ArH)cm－1;MS m/z:568［M+］，279，247，177，150，107，96，42，41。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)3［10］的合成

1及其衍生物具有在酸水中易溶而在堿水中難溶的特性，因此，在3的合成 后處理中，先調pH至2，用乙酸乙酯萃取，可以除去未反應完全的2。3a和3e溶于水相中，這時再把水相pH調至7～8，用乙酸乙酯萃取出3a和3b。1溶于水中時，需要調至 pH 9～10才能從水層中萃取出來;3a和3e為1衍生物，連接了短碳鏈，親脂性增強，pH調至7～8就能被萃取出來。該法后處理簡便、安全，無需進一步純化。

(2)5的合成

在5a的合成中，3a溶于丙酮，用碳酸鉀作縛酸劑，回流(60℃)反應12 h，由于1的15-位羰基具有吸電子效應，對反應有促進作用，收率提高。

在5e～5h的合成中，先采用與5a～5d相同的合成方法時，5e～5h收率相對較低，副產物較多，反應難以進行。后改為將3e溶于DMF中，回流(100℃)反應，反應時間相對延長。3e的反應效率較3a低，由于碳鏈增長，使苦參堿15-位的羰基吸電子效應對反應有抑制作用，3e自身消去生成Ⅰ;在高溫長時間的反應中，3b上的γ-碳與苦參堿15-位羰基上的氧相連，形成一個六元環得Ⅱ(Scheme 2)，增強結構穩定性。

Scheme 2

3 結論

利用1-氯-2-溴乙烷和1-氯-3-溴丙烷提供一個短的碳鏈，將苦參堿和磺胺類衍生物基團連接起來，經2步反應合成了8個新的苦參堿磺胺類拼合物，有望作為抗菌類藥物在醫藥領域得到廣泛應用。

該方法具有合成路線簡單、收率高等優點，對該類化合物的合成提供了參考。

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