新型多氟芳烴-并H-吡唑并［5，1-a］異喹啉衍生物的合成*

肖 潛

(韓山師范學院化學系，廣東 潮州 521041)

吡咯并異喹啉化合物以及吡唑并吡咯化合物是雜環化合物中重要的一類衍生物，具有廣泛的生物活性，如抗病毒［1］、抗腫瘤［2］和抗菌［3］等。近期，有研究表明，吡唑并異喹啉衍生物對CDC25B，TC-PTP和PTP-1B有良好的活性抑制作用［4］。多氟芳烴因其獨特的化學性質［5］也深受藥物化學工作者的高度重視。在此基礎上，我們［6］曾以2-取代乙炔基取代苯甲醛腙和多氟芳烴為原料高效便捷地構建了含多氟芳烴-并H-吡唑并［5，1-a］異喹啉骨架化合物。

基于多樣性導向合成的理念，為了尋找先導化合物及新的活性物質，本文以2-取代乙炔基取代苯甲醛腙(1a～1f)和多氟芳烴為原料，采用一鍋法串聯反應合成7種新型的含多氟芳烴的異喹啉骨架化合物(2a～2e，3d，3e和4f，Scheme 1)，其結構經1H NMR，19F NMR和HR-ESI-MS表征。

2～4的合成，為新藥的開發研究提供實驗數據和理論依據。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點儀(溫度未校正);JEOL JNMECA-400(400M Hz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Finnigan MAT 8430型高分辨質譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1a～1f的合成通法

在反應瓶中依次加入取代2-取代乙炔基取代苯甲醛5 mmol，對甲苯磺酰肼(H2NHNTs)5 mmol，乙醇50 mL及幾滴濃鹽酸，攪拌下于室溫反應至終點。過濾，濾餅用乙醇重結晶得無色透明晶體1a ～1f。

(2)2～4的合成(以2a為例)

在反應瓶中加入2-苯基乙炔基-5-氯苯甲醛腙(1a)122.4 mg(0.3 mmol)，三氟甲磺酸銀7.7 mg 及二氯乙烷 0.6 mL，攪拌下于60℃反應1 h。加入碳酸銫173.6 mg(0.9 mmol)，五氟苯(2)126.0 mg(0.75 mmol)及 DMF 1.0 mL，于60℃反應至終點(TLC跟蹤)。過濾，旋干濾液后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=100∶1］純化得白色固體2a。

用類似的方法合成白色固體2b～2d;用2-三氟甲基-1，3，5，6-四氟苯替代五氟苯，用類似的方法合成白色固體3d 和3e;用 2-氰基-1，3，5，6-四氟苯替代五氟苯，用類似的方法合成白色固體4f。

2a:收率 58%，m.p.255.4 ℃ ～256.1 ℃;1H NMR δ:8.94 ～8.92(m，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J=8.2 Hz，1H)，7.57 ～7.53(m，6H);19F NMR δ:－135.77(s，1F)，－155.35(d，J=23.2 Hz，1F)，－156.21(d，J=23.2 Hz，1F)，－163.89(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C21H9N2F4Cl{［M+H］+}401.046 3，found 401.044 4。

2b:收率 47%，m.p.174.5 ℃ ～175.1 ℃;1H NMR δ:8.55(s，1H)，7.71(d，J=8.2 Hz，1H)，7.48(d，J=7.7 Hz，1H)，7.31 ～7.26(m，1H)，3.30(t，J=7.5 Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.94 ～ 1.91(m，2H)，1.59 ～ 1.53(m，2H)，1.04(t，J=7.3 Hz，3H);19F NMR δ:－ 136.53(d，J=36.1 Hz)，－156.30(d，J=35.1 Hz)，－156.73(d，J=35.0 Hz)，－166.69(t，J=18.1 Hz);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H16N2F4{［M+H］+}361.132 2，found 361.132 0。

Scheme 1

2c:收率 41%，m.p.246.4 ～246.9 ℃;1H NMR δ:8.64(s，1H)，7.69(d，J=7.7 Hz，1H)，7.47(d，J=8.0 Hz，1H)，7.10(s，1H)，2.94 ～2.88(m，1H)，2.61(s，3H)，1.31 ～1.29(m，2H)，0.98 ～ 0.96(m，2H);19F NMR δ:－135.65(s，1F)，－156.73(d，J=23.2 Hz，1F)，－157.53(d，J=23.2 Hz，1F)，－166.01(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H12N2F4{［M+H］+}345.100 9，found 345.101 0。

2d:收率 52%，m.p.233.7 ℃ ～234.3 ℃;1H NMR δ:8.88 ～ 8.87(m，1H)，7.47 ～ 7.45(m，2H)，7.08(s，1H)，2.98 ～2.95(m，1H)，1.35 ～ 1.32(m，2H)，1.01 ～ 0.99(m，2H);19F NMR δ:－110.67(s，1F)，－136.42(d，J=23.2 Hz，1F)，－156.35(d，J=34.8 Hz，1F)，－156.70(d，J=23.2 Hz，1F)，－165.21(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H9N2F5{［M+H］+}349.075 9，found 349.074 4。

3d:收率 58%，m.p.213.1 ℃ ～213.5 ℃;1H NMR δ:8.90 ～ 8.87(m，1H)，7.48 ～ 7.46(m，2H)，7.14(s，1H)，2.99 ～2.92(m，1H)，1.37 ～ 1.35(m，2H)，1.02 ～ 1.00(m，2H);19F NMR δ:－55.69(s，3F)，－110.14(s，1F)，－127.44(t，J=23.2 Hz，1F)，－137.12(d，J=23.2 Hz，1F)，－151.04(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H9N2F7{［M+H］+}399.072 7，found 399.072 4。

3e:收率 40%，m.p.248.4 ℃ ～248.7 ℃;1H NMR δ:8.73(s，1H)，7.94 ～7.92(m，2H)，7.82(d，J=7.9 Hz，1H)，7.58 ～7.57(m，5H)，2.66(s，3H);19F NMR δ:－55.63(d，J=23.2 Hz，3F)，－127.20(t，J=23.2 Hz，1F)，－136.36(s，1F)，－ 151.32(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C23H12N2F6{［M+H］+}431.097 7，found 431.097 7。

4f:收率 45%，m.p.172.4 ℃ ～172.8 ℃;1H NMR δ:8.72(s，1H)，7.88 ～ 7.87(m，1H)，7.73 ～7.70(m，2H)，7.42(s，1H)，3.31(t，J=7.4 Hz，2H)，1.97 ～1.90(m，2H)，1.60 ～1.57(m，2H)，1.05(t，J=7.3 Hz，3H);19F NMR δ:－119.08(d，J=20.5 Hz，1F)，－135.59(t，J=18.7 Hz，1F)，－ 145.15(d，J=17.4 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H14N3F3{［M+H］+}354.121 3，found 354.121 7。

2 結果與討論

2.1 反應機理

首先，在三氟甲磺酸銀的作用下，1發生分子內的環化得到異喹啉氮氮葉立德A;之后，多氟芳烴在強堿的作用下生成多氟苯炔中間體;兩者發生［3+2］環化后得到中間體B;最后，在強堿的作用下B芳構化，得到目標產物3(Scheme 2)。

Scheme 2

多氟芳烴2，3，5，6-四氟吡啶和2，4，5-三氟硝基苯與1f不能適用于該反應，未能獲得目標化合物，可能是由于在該條件下無法生成苯炔中間體所致。

2.2 結構表征

以4f為例。在1H NMR譜圖中，苯環上的氫出現在 δ 8.72～7.42，與苯環相連的亞甲基上的兩個氫以三重峰出現在δ 3.31，其余兩個亞甲基以多重峰出現在 δ 1.97～1.57，而甲基則以三重峰出現在δ 1.05。在19F NMR譜圖中出現三個峰積分均為1∶1∶1，與化合物結構相符。ESI-HRMS譜圖出現分子離子峰，與數據吻合。

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