新型含均三氮唑Schiff堿吡唑基Mannich堿的合成*

鄭玉國，魏全鮮，陸 寅，徐開宇，周 青，孫長梅，周 莉，張國義

(興義民族師范學院綠色化學合成技術研究所民族藥用生物資源研究與開發實驗室，貴州興義 562400)

1，2，4-三唑及其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗菌、殺蟲、除草、抗病毒、抗炎和心血管等［1－5］，在新藥設計中常被作為活性藥效基團。目前已開發出了抑菌劑三唑酮、烯唑醇、亞胺唑等，除草劑氨唑草酮和唑啶草酮等，殺蟲劑三唑磷和唑蚜威等數十個高效低毒的1，2，4-三唑農藥品種，其合成和生物活性研究一直是農藥化學研究的熱點。

Scheme 1

含吡唑環衍生物因具有如抗菌、殺蟲、除草、抗病毒等廣泛的生物活性［6－8］，一直以來以其母體結構修飾在藥物研發中備受關注。自20世紀50年代年代吡蟲威作為殺蟲劑上市以來，短短幾十年已開發了數十個農藥品種，如殺菌劑呋吡菌胺和吡噻菌胺，殺蟲劑唑蟲酰胺、氟蟲腈、敵蠅威、銳勁特和吡蟲酰胺等。近年來，許多具有生物活性的吡唑環衍生物陸續被報道。嗎啉是農藥、醫藥的重要中間體，而Schiff堿化合物的抗菌、抗癌、殺蟲、抗病毒及除草等生物活性亦是備受關注的研究對象［9－10］。Mannich反應是構筑有機分子骨架的經典方法，由其衍生而得到的Mannich堿具有抗菌、消炎、抗腫瘤等廣泛的生物活性，常具有比母體分子更好的生物活性、更低的毒副作用性［11－12］。

本文根據藥物設計中的活性基團拼接原理，將吡唑官能團和1，2，4-三唑連接到Schiff堿骨架上，利用Mannich反應，設計并合成了含嗎啡均三氮唑Schiff堿吡唑基Mannich堿化合物。即以N-(1-苯基-3-甲基-5-氯)吡唑甲酰肼基二硫代甲酸鉀(1)和水合肼為起始原料，經閉環反應制得4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1，2，4-三唑-3-硫酮(2);2與對溴苯甲醛經縮合反應得4-(4-溴苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1，2，4-三唑-3-硫酮(3);以乙醇為溶劑，3在甲醛溶液中與嗎啉于75℃反應4 h合成了新化合物——2-(嗎啉亞甲基)-4-(4-溴苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯 吡 唑)-1，2，4-三 唑-3-硫 酮 (4，Scheme 1)，總收率37%，其結構經1H NMR，IR和元素分析確證。

該方法具有反應條件溫和，產品易純化，制備步驟簡單，產率較高等優點，為類似化合物的合成提供參考。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario-III型元素分析儀。

1參照文獻［3］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應瓶中加入1 3.64 g(10 mmol)和80%水合肼30 mL，攪拌下流反應2 h。自然冷卻至室溫，過濾，濾液用10%鹽酸調至中性，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無水乙醇重結晶得白色晶體2，產率65.8%，m.p.266 ℃ ～268 ℃;1H NMR δ:14.01(s，1H，NH)，7.53 ～7.62(m，5H，ArH)，5.65(s，2H，NH2)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 436(NH2)，3 253(NH)，3 064(ArH)，1 632(N=C)，1 363(C=S)cm－1;Anal.calcd for C12H11N6SCl:C 46.98，H 3.61，N 27.39;found C 47.12，H 3.83，N 27.66。

(2)3的合成

Scheme 2

在反應瓶中加入2 3.07 g(10 mmol)，對溴苯甲醛2.22 g(12 mmol)和無水乙醇30 mL，攪拌使其溶解;加入2滴冰醋酸，于65℃反應3 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色固體3，產率72%，m.p.202℃ ～204℃;1H NMR δ:14.37(s，1H，NH)，9.87(s，1H，NCH)，7.62 ～7.81(m，9H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);IR ν:3 112，2 958，1 674，1 608，1 561，1 470，1 442，1 236 cm－1;Anal.calcd for C19H14N6SClBr:C 48.17，H 2.98，N 17.74;found C 48.33，H 3.27，N 17.92。

(3)4的合成

在反應瓶中依次加入3 4.74 g(10 mmol)，冰醋酸2 滴，甲醛溶液1.5 mL(20 mmol)，嗎啉 1.3 g(15 mmol)及無水乙醇30 mL，攪拌下回流反應4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，靜置析出固體，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色片狀晶體4，產率 78%，m.p.242 ℃ ～244 ℃;1H NMR δ:9.97(s，1H，NCH)，7.81(d，J=8.4 Hz，2H，2，3-H)，7.76(d，J=8.4 Hz，2H，5，6-H)，7.53 ～7.60(m，5H，PhH)，5.19(s，2H，a-H)，3.59(t，J=4.6 Hz，4H，b，e-H)，2.77(t，J=4.6 Hz，4H，c，d-H)，2.31(s，3H，CH3);IR ν:3 056，2 959，1 620，1 589，1 558，1 514，1 498，1 479，1 452，1 442，1 381，1 296，823，767，693 cm－1;Anal.calcd for C24H23N7OSClBr:C 50.31，H 4.05，N 17.11;found C 50.54，H 4.24，N 17.31。

2 結果與討論

2.1 合成

在2的合成中，由于NH2的存在，酸化時要控制pH值不能太低，否則，會導致析出產物溶解在水中，致使產率大大降低。在3的合成中，加入少量的冰乙酸使羰基碳具有更強的電正性，更容易進行親核加成反應。在4的合成中，加入2滴冰乙酸使C=O和C=S易極化，從而更易烯醇化，更容易進行縮合反應。反應過程中因甲醛易揮發，且3與4的極性相近，所以甲醛與嗎啉的用量要過量以使3反應完全，便于后處理。

2.2 反應機理

4可能的反應機理見Scheme 2。首先甲醛與嗎啉縮合形成亞胺鹽，其以碳正離子的形式與硫酮的烯醇式結構進行親核加成－消去反應得4。

2.3 表征

2轉變為3后，1H NMR譜中NH2質子峰(δ 2.29)消失，NH 質子峰(δ 14.37)仍存在;在低場出現亞胺(N=CH)質子峰(δ 10.05)，說明 NH2與醛基發生了反應。經Mannich反應生成4后，出現了CH2質子峰(δ 5.19)，說明發生了反應。在4的1H NMR譜中，由于受三唑環的去屏蔽作用影響，N=CH質子吸收峰向低場移動，其δ 9.97出現單峰，說明N=C雙鍵只有一種幾何構型，從化合物熱力學穩定趨勢推斷N=C雙鍵為反式(E);δ 3.59處的4個質子峰歸屬嗎啉環上的b，e-H，由于受鄰位亞甲基的耦合，裂分為三重峰;δ 2.77處的4個質子峰歸屬嗎啉環上的c，d-H，由于受鄰位亞甲基的耦合，裂分為三重峰。這兩組質子相互偶合(J=4.6 Hz)。苯環上質子峰出現在 δ 7.53 ～7.81，其中 2，3，5，6-H 的質子峰出現在 δ 7.81和 δ 7.76，由于受相鄰質子耦合裂分為二重峰(J=8.4 Hz);吡唑環上CH3質子峰出現在 δ 2.31。

IR 分析表明，2 中3 436 cm－1，3 253 cm－1和1 363 cm－1的吸收峰為NH2，NH和C=S伸縮振動譜帶;生成3后，3 436 cm－1處的 NH2譜帶消失，在1 674 cm－1處新出現C=N吸收峰，NH和C=S吸收峰仍然存在。經Mannich反應生成4后，NH 吸收峰消失，3 056 cm－1和 2 959 cm－1吸收峰為苯環上C=C－H伸縮振動峰，1 620 cm－1處吸收峰為C=N伸縮振動，由于三唑環的供電子的共軛效應，比一般C=N的紅外吸收偏低;苯環C=C骨架伸縮振動吸收在1 558 cm－1～1 442 cm－1，1 296 cm－1附近有N－N=C伸縮振動吸收峰，1 381 cm－1中強吸收峰為C=S伸縮振動吸收峰，2 600 cm－1～2 500 cm－1內無尖銳吸收峰，說明無S－H峰，說明目標化合物的硫以C=S的形式存在;在823 cm－1有苯環上C－H的面外變形振動吸收峰，表明其中一個苯環為對位二取代，767 cm－1和693 cm－1為苯環的C－H的面外變形振動吸收峰，表明其中一個苯環為單取代。

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