新型含二苯醚的吡唑類化合物的合成及其生物活性

錢存衛，黃海軍，費正皓，沈小鵬，王 棟

(1.鹽城師范學院化學化工學院，江蘇鹽城 224007;2.鹽城利民農化有限公司，江蘇鹽城 224002)

吡唑類化合物具有較好的生物活性，如殺菌［1－5］、除草［6］、殺蟲［7－8］、植物生長調節［9］及抗癌［10］等。近年來的研究結果表明:二苯醚類化合物對植物有較好的生長調節活性［11］。

根據活性基團疊加效應，筆者擬將二苯醚結構引入吡唑類化合物中，設計并合成了6個新型的含二苯醚和三氟甲基的吡咯類化合物——5-(4-取代基氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(5a～5e)。以溴苯和取代酚(4a～4f)為原料，經Friedel－Crafts、縮合、環化和醚化等反應合成了5a～5e(Scheme 1)，其結構經1H NMR，ESI-MS和元素分析表征。并初步測定了5a～5e對小麥和油菜的生長調節活性，以期從中發現高效、低毒的農藥先導化合物。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點儀(溫度未校正);dpx 400 Han-sun NMR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);AB SCIEX Triple 5600型液質聯用儀;Yanaco-CHN CORDER MT-3型自動元素分析儀;GXZ型智能光照培養箱。

對溴苯乙酮(1)按文獻［12］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應瓶中加入 1 3.1 g(15.57 mmol)，三氟乙酸乙酯 2.9 mL(24.3 mmol)，甲醇 15 mL和20%甲醇鈉甲醇溶液8.1 mL，攪拌下回流反應1 h。反應液滴入含有鹽酸的冰水中，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體2，收率64%，m.p.59.5℃ ～60.5 ℃。

(2)3的合成

在三口瓶中加入 2 4.0 g(13.56 mmol)，苯肼1.5 mL(15.3 mmol)，濃鹽酸1.4 mL，水15 mL 和乙酸乙酯15 mL，攪拌下回流反應2 h。反應液加入冰水中，于0℃攪拌1 h。抽濾，濾餅用水洗滌，干燥后用甲苯重結晶得白色固體3，收率82%，m.p.109.5 ℃ ～ 110.5 ℃;1H NMR δ:6.75(s，1H，a-H)，7.08(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.28～7.31(m，2H，PhH)，7.37 ～7.39(m，3H，PhH)，7.46(d，J=8.8 Hz，2H，ArH);ESI-MS m/z:369.004 3{［M+H］+}。

(3)5a～5f的合成(以5a為例)

氬氣保護下，在反應瓶中加入3 0.75 g(2.0 mmol)，六次甲基四胺30 mg(0.2 mmol)，氯化亞銅10 mg(0.1 mmol)，磷酸鉀0.9 g(4.0 mmol)，DMF 5 mL 和對氯苯酚(4a)0.50 mL(5.0 mmol)，攪拌下于130℃反應24 h。過濾，濾液蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶30］純化得5a。

用類似的方法合成5b～5f。

5-(4-對氯苯氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1 H-吡唑(5a):淡黃色液體，收率55%;1H NMR δ:6.71(s，1H，a-H)，6.88(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，6.93(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.12 ～7.15(m，2H，ArH)，7.21～7.24(m，2H，ArH)，7.31 ～7.38(m，5H，ArH);ESI-MS m/z:415.084 4{［M+H］+};Anal.calcd for C22H14N2OF3Cl:C 63.70，H 3.40，N 6.75;found C 63.71，H 3.39，N 6.76。

5-(4-鄰甲基苯氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(5b):淡黃色液體，收率 65%;1H NMR δ:2.19(s，3H，CH3)，6.71(s，1H，a-H)，6.81(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.14 ～7.17(m，2H，ArH)，7.19～7.21(m，2H，ArH)，7.25～7.27(m，2H，ArH)，7.31～7.38(m，5H，ArH);ESI-MS m/z:395.137 0{［M+H］+};Anal.calcd for C23H17N2OF3:C 70.04，H 4.34，N 7.10;found C 70.01，H 4.33，N 7.11。

5-(4-對甲基苯氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1 H-吡唑(5c):無色油狀液體，收率60%;1H NMR δ:2.34(s，3H，CH3)，6.71(s，1H，a-H)，6.88(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，6.93(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.12 ～7.17(m，4H，ArH)，7.31 ～7.38(m，5H，ArH);ESI-MS m/z:395.137 6{［M+H］+};Anal.calcd for C23H17N2OF3:C 70.04，H 4.34，N 7.10;found C 70.03，H 4.31，N 7.09。

5-(4-鄰甲氧基苯氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(5d):無色油狀液體，收率66%;1H NMR δ:3.81(s，3H，OCH3)，6.70(s，1H，a-H)，6.85(d，2H，J=8.8 Hz，ArH)，6.91 ～6.97(m，1H，ArH)，7.00～7.05(m，2H，ArH)，7.12(d，2H，J=8.8 Hz，ArH)，7.15 ～7.19(m，1H，ArH)，7.31 ～7.37(m，5H，ArH);ESI-MS m/z:411.133 1{［M+H］+};Anal.calcd for C23H17N2O2F3:C 67.31，H 4.18，N 6.83;found C 67.30，H 4.17，N 6.84。

5-(4-對甲氧基苯氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(5e):無色油狀液體，收率55%;1H NMR δ:3.81(s，3H，CH3)，6.70(s，1H，a-H)，6.85(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，6.90(d，J=9.2 Hz，2H，ArH)，6.99(d，J=9.2 Hz，2H，ArH)，7.13(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，7.31 ～7.38(m，5H，ArH);ESI-MS m/z:411.132 5{［M+H］+};Anal.calcd for C23H17N2O2F3:C 67.31，H 4.18，N 6.83;found C 67.32，H 4.19，N 6.82。

5-(4-萘基-β-氧基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(5f):淡黃色液體，收率51%;1H NMR δ:6.74(s，1H，a-H)，6.97(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，7.19(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，7.23 ～7.26(m，1H，ArH)，7.33～7.39(m，6H，ArH)，7.44 ～7.50(m，2H，ArH)，7.72 ～7.74(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.83～7.87(m，2H，ArH);ESI-MS m/z:431.137 8{［M+H］+};Anal.calcd for C23H17N2O2F3:C 72.55，H 3.98，N 6.51;found C 72.58，H 4.00，N 6.51。

1.3 植物生長調節活性

參照文獻［13］方法測試5a～5e分別在100 mg·L－1和10 mg·L－1下對單子葉植物(小麥)和雙子葉植物(油菜)的發芽率、根長及徑長的影響。先用含有0.1%吐溫-80的DMF溶液將5a～5e配制成質量分數為5%的制劑，再用蒸餾水稀釋成測試所需質量濃度的藥液。用所得藥液浸種，測試其植物生長調節活性，以多效唑為對照藥。平行測定3次，分別于施藥后30 h測定發芽率，60 h測量根長和莖長，取平均值。

2 結果與討論

2.1 表征

在5a～5f的1H NMR譜圖(略)中，三個芳環氫的化學位移發生了重疊，難以一一歸屬。但一些特征氫的化學位移易于辨認，如吡唑環上的a-H位于δ 6.70～6.75;苯環上甲基或甲氧基上甲基的氫的數目、吸收峰的位置和峰形均與預期結構相吻合。

2.2 植物生長調節活性

5a～5e的植物生長調節活性見表1。由表1可知，5a～5e在用藥量為100 mg·L－1時對小麥的發芽率、根系和莖的生長均有一定的抑制作用;但在用藥量為10 mg·L－1時則有較強的促進作用。由表1還可知，5a～5e在用藥量為10 mg·L－1時，對油菜的發芽率、根系和莖的生長均有促進作用;在用藥量為 100 mg·L－1時均對油菜莖發芽率有抑制作用，大部分5在此用藥量下對油菜的根系和莖的生長有抑制作用;而5d對油菜根的生長有促進作用;5e對油菜莖的生長有促進作用。

表1 5a～5e對小麥和油菜的生長調節活性*Table 1 Plant growth regulatory activities of 5a～5e to wheat and rape

綜上所述，5a～5e均對小麥和油菜的發芽率、根系和莖的生長有一定的調節作用。

［1］ 劉瑩，任軍，金桂玉.1-苯基(甲基)-3-甲基-5-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫基)-4-吡唑甲醛肟醚(酯)類化合物的合成及生物活性［J］.農藥學學報，2001，3(1):12－16.

［2］ZHAO P L，WANG L，ZHU X L，et al.Subnanomolar inhibitor of cytochrome bc1 complex designed by optimizing interaction with conformationally flexible residues［J］.Journal of the American chemical Society，2010，132(1):185 －194.

［3］劉訓悅，闞登蕾，丁興成.新型殺菌劑唑菌酯吡唑環14C標記合成和鑒定［J］.化學學報，2011，69(12):1445－1449.

［4］ 張奇龍，袁澤利，張云黔，等.新型含 2，5-二-(3，5-二甲基吡唑-4-巰基)-1，3，4-噻二唑-M(M=Co2+，Cd2+，Mn2+)配合物的合成、晶體結構及其抑菌活性研究［J］.化學學報，2012，70(3):357 －362.

［5］戴紅，于海波，劉建兵，等.新型含噻唑環的吡唑肟醚類衍生物的合成及其生物活性［J］.有機化學，2013，33:1104 －1107.

［6］ 李元祥，林龍，陳瓊.2-［3-(2-取代苯基)-1H-吡唑-1-基］-4，6-二甲氧基嘧啶類化合物的合成及除草活性研究［J］.有機化學，2011，31(3):306 －311.

［7］Chen L，Ou X M，Mao C H，et al.Synthesis and bioassay evaluation of 1-(4-substitutedideneaminooxymethyl)-phenyl-3-(2，6-difluorobenzoyl)ureas［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2007，15:3678 －3683.

［8］孫玉鳳，李永強，凌云，等.含吡唑甲酰胺基E-β-法尼烯類似物的設計、合成及生物活性［J］.有機化學，2011，31(9):1425 －1432.

［9］ 安悅，魏魏，牟萍萍，等.N-(5-取代-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二取代-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺化合物的合成與生物活性［J］.有機化學，2010，30(11):1726－1731.

［10］Balbl A，Anzaldi M，Macclò C，et al.Synthesis and biological evaluation of novel pyrazole derivatives with anticancer activity［J］.European journal of medicinal chemistry，2011，46(11):5293 －5309.

［11］錢存衛，龐艷，方東，等.新型含芳醚結構三唑類化合物的合成及植物生長調節活性［J］.農藥學學報，2013，15(3):256 －260.

［12］ 樊能廷.有機合成事典［M］.北京:北京理工大學出版社，1992.

［13］錢存衛，秦大斌，楊海英.苯并三氮唑類化合物的合成及生物活性［J］.合成化學，2005，13(4):411－413.