新型N-(取代芳氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲及其環合產物的合成及其殺蟲活性

藍 健，穆金霞，貢云蕓，孫召慧，劉幸海，譚成俠

(1.浙江工業大學化學工程學院，浙江杭州 310032;2.中國計量學院 環境工程系，浙江杭州 310018)

Scheme 1

芳氧乙酸類化合物具有較強的植物生理活性，被廣泛應用于除草劑和植物生長調節劑。優良的內吸性除草劑 2，4-D(2，4-二氯苯氧乙酸)和新一代APP類(芳氧苯氧丙酸酯類)除草劑禾草靈是其中的代表產品。芳氧苯氧丙酸酯類化合物是一類高效防除禾本科雜草的除草劑，具有高效、低毒和低殘留的特點，也是一類發展較迅速、不斷開發出新品種的除草劑類型，比如氰氟草酯、高效氟吡甲禾靈等。出于環境與生態的考慮及科技的進步，對農藥安全性和有效性的追求，未來世界農藥的發展方向必將為低毒、低殘留、高生物活性和高選擇性，芳氧苯氧丙酸酯類除草劑等光學活性農藥具有廣泛的應用前景［1－4］。

1，3，4-噻二唑作為一類重要的生理活性基團，具有廣譜的生物活性，如殺蟲、殺菌、抗病毒、調節植物生長及抗癌等［5－7］;?；螂孱惢衔锿瑯泳哂袕V泛的生物活性，如除草、殺菌、植物生長調節等［8－15］。為了尋找較高活性的農藥先導化合物，本文采用亞結構拼接法，將苯氧乙酸類結構引入到?；螂逯?，設計并合成了8個新型的硫脲類化合物——N-(取代苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲(5a～5h);5a～5h在酸性條件下關環形成8個新型的含1，3，4-噻二唑的酰胺類化合物——1-甲基-N-(5-取代基-1，3，4-噻二唑-2-基)環氧甲酰胺(6a～6h)(Scheme 1)，其結構經1H NMR和ESI-MS表征。并初步測定了5a～5h對朱砂葉螨、蠶豆蚜、粘蟲和稻飛虱的抑制活性。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型數字顯示熔點儀(溫度未校正);Bruker AvanceⅢ500 MHz型全數字化傅立葉超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);LCQ-Advantage型質譜儀。

1-甲基環己基羧酸參考文獻方法［16］合成［收率 66.2%，m.p.38 ℃ ～ 39 ℃［16］;1H NMR δ:12.01(s，1H，CO2H)，2.06 ～ 1.99(m，2H，CH2)，1.57 ～1.24(m，8H，CH2)，1.21(s，3H，CH3)］;1a～1h，阿拉丁;朱砂葉螨、蠶豆蚜、粘蟲和稻飛虱，國家南方農藥創制中心浙江化工研究院生測中心自養;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1-甲基環己基?；惲蚯杷狨?4)的合成

在單口燒瓶中加入1-甲基環己基羧酸7.1 g(50 mmol)和 SOCl211.9 g(100 mmol)，攪拌下于室溫反應1 h;回流反應2 h。蒸除未反應的SOCl2得淡黃色透明液體1-甲基環己基甲酰氯，密封保存備用。

在三口燒瓶中加入乙腈20 mL和KSCN 7.28 g(75 mmol)，攪拌下于70℃ ～75℃緩慢滴加1-甲基環己基甲酰氯的乙腈(20 mL)溶液，滴畢，于70℃ ～75℃反應1 h。抽濾，濾液為桔紅色透明液體4，密封保存備用。

(2)取代芳氧乙酸乙酯(2a～2h)的合成通法

在單口瓶中依次加入1 50 mmol，丙酮20 mL，氯乙酸乙酯7.32 g(60 mmol)，K2CO38.28 g(60 mmol)以及KI 50 mg，攪拌下回流反應至終點(GC監測)。冷卻至室溫，旋蒸除去丙酮，加入冰水100 mL，用氯仿(3×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%NaOH溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥過夜;脫溶得淡黃色透明液體2a～2d或無色至淡黃色固體2e～2h。

(3)取代芳氧乙酰肼的合成(3a～3h)的合成通法

在反應瓶中加入2 7.5 mL和乙醇20 mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加85%水合肼3 g(50 mmol)，滴畢，回流反應4 h。冷卻至室溫，倒入100 g冰水中，析出白色固體;抽濾，濾餅用水(3×20 mL)洗滌，干燥后用10%乙醇重結晶得白色晶體3a～3h。

(4)5a～5h的合成通法

在單口瓶中加入4 1.10 g(6 mmol)和乙腈20 mL，攪拌使其溶解;加入3 5 mmol，于70℃ ～75℃反應3 h;于室溫反應過夜(TLC檢測)。蒸除溶劑，用混合溶劑［V(氯仿)∶V(乙醇)=3∶1］重結晶得白色粉末5a～5g和淡黃色粉末5h。

N-(苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基酰基)硫脲(5a):收率75.4%，m.p.132℃ ～133℃;1H NMR δ:13.28(s，1H，CONH)，10.12(s，1H，NHCS)，8.47(s，1H，NHCO)，7.38 ～7.34(m，2H，ArH)，7.07(ddd，J=5.0 Hz，2.0 Hz，1.0 Hz，1H，ArH)，6.99(ddd，J=5.0 Hz，3.0 Hz，2.0 Hz，2H，ArH)，4.71(s，2H，OCH2)，1.99 ～1.93(m，2H，CH2)，1.59 ～1.38(m，8H，CH2)，1.26(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:350.0{［M+H］+}。

N-(2-甲基-苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲(5b):收率77.2%，m.p.160℃ ～161 ℃;1H NMR δ:13.37(s，1H，CONH)，10.30(s，1H，CONH)，8.46(s，1H，NHCO)，7.20(dd，J=10.0 Hz，4.0 Hz，2H，ArH)，7.00 ～6.95(m，1H，ArH)，6.80(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.70(s，2H，OCH2)，2.40(s，3H，CH3)，2.00 ～1.93(m，2H，CH2)，1.62～1.35(m，8H，CH2)，1.26(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:364.0{［M+H］+}。

N-(3-甲基-苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲(5c):收率72.7%，m.p.150℃ ～151℃;1H NMR δ:10.27(s，1H，CONH)，7.22 ～7.17(m，1H，ArH)，6.86 ～6.79(m，3H，ArH)，5.42(s，2H，OCH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.16 ～2.03(m，2H，CH2)，1.66 ～1.40(m，8H，CH2)，1.33(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:364.0{［M+H］+}。

N-(4-甲基-苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲(5d):收率77.1%，m.p.162℃ ～163 ℃;1H NMR δ:13.26(s，1H，CONH)，10.10(s，1H，CONH)，8.46(s，1H，NHCO)，7.16～7.12(m，2H，ArH)，6.91～6.86(m，2H，ArH)，4.68(s，2H，OCH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.00 ～1.91(m，2H，CH2)，1.61 ～1.35(m，8H，CH2)，1.25(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:364.0{［M+H］+}。

N-(2-氯-苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲(5e):收率80.5%，m.p.162 ℃ ～163℃;1H NMR δ:13.31(s，1H，CONH)，10.35(s，1H，CONH)，8.49(s，1H，NHCO)，7.45 ～7.42(m，1H，ArH)，7.30 ～7.25(m，2H，ArH)，7.05 ～7.00(m，1H，ArH)，6.93(dd，J=8.0 Hz，1.0 Hz，1H，ArH)，4.74(s，2H，OCH2)，1.99～1.94(m，2H，CH2)，1.62～1.35(m，8H，CH2)，1.26(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:384.0{［M+H］+}。

N-(2，3-二氯-苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基酰基)硫脲(5f):收率 83.2%，m.p.176℃ ～179 ℃;1H NMR δ:13.30(s，1H，CONH)，10.34(s，1H，CONH)，8.49(s，1H，NHCO)，7.24～7.19(m，2H，ArH)，6.88～6.82(m，1H，ArH)，4.74(s，2H，OCH2)，1.99 ～ 1.94(m，2H，CH2)，1.58 ～1.35(m，8H，CH2)，1.26(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:418.0{［M+H］+}。

N-(2，4-二氯苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基酰基)硫脲(5g):收率 83.7%，m.p.207℃ ～208 ℃;1H NMR δ:13.31(s，1H，CONH)，10.31(s，1H，CONH)，8.49(s，1H，NHCO)，7.45(d，J=3.0 Hz，1H，ArH)，7.26 ～7.23(m，1H，ArH)，6.88 ～6.85(m，1H，ArH)，4.72(s，2H，OCH2)，1.97(m，2H，CH2)，1.63 ～1.35(m，8H，CH2)，1.26(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:346.0［M －2Cl］。

N-(2-硝基-苯氧乙酰胺基)-N'-(1-甲基環己基?；?硫脲(5h):收率79.4%，m.p.192℃ ～195 ℃;1H NMR δ:13.09(s，1H，CONH)，10.22(s，1H，CONH)，8.56(s，1H，NHCO)，7.89(dd，J=8.0 Hz，2.0 Hz，2H，ArH)，7.55(ddd，J=9.0 Hz，8.0 Hz，2.0 Hz，2H，ArH)，4.85(s，2H，OCH2)，1.96(m，2H，CH2)，1.57 ～1.40(m，8H，CH2)，1.26(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:377.0［M －OH］。

(5)6a～6h的合成通法

在單口瓶中加入5 5 mmol和冰醋酸20 mL，攪拌下回流反應至終點(TLC檢測)。冷卻至室溫，加冰水100 mL，析出淡黃色固體，靜置過夜;抽濾，濾餅用水(3×20 mL)洗滌，干燥后用乙醇重結晶得6a～6h{6a和6h需經硅膠柱層析純化［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1］}。

1-甲基-N-［5-(苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)環氧甲酰胺(6a):米黃色粉末，收率86.7%，m.p.143 ℃ ～145 ℃;1H NMR δ:10.00(s，1H，CONH)，7.35 ～7.30(m，2H，ArH)，7.04 ～6.99(m，3H，ArH)，5.45(s，2H，OCH2)，2.12 ～2.01(m，2H，CH2)，1.60～1.38(m，8H，CH2)，1.32(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:332.1{［M+H］+}。

1-甲基-N-［5-(2-甲基-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6b):白色粉末，收率85.3%，m.p.149 ℃ ～150 ℃;1H NMR δ:10.70(s，1H，CONH)，7.22 ～ 7.15(m，2H，ArH)，6.94(t，J=8.0 Hz，2H，ArH)，5.45(s，2H，OCH2)，2.30(s，3H，CH3)，2.19 ～ 2.09(m，2H，CH2)，1.67 ～1.41(m，8H，CH2)，1.37(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:346.2{［M+H］+}，368.1{［M+Na］+}。

1-甲基-N-［5-(3-甲基-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6c):咖啡色粉末，收率86.2%，m.p.156 ℃ ～159 ℃;1H NMR δ:10.29(s，1H，CONH)，7.21 ～7.17(m，1H，ArH)，6.85 ～6.82(m，3H，ArH)，5.42(s，2H，OCH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.15 ～2.06(m，2H，CH2)，1.66 ～1.41(m，8H，CH2)，1.33(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:346.4{［M+H］+}，368.3{［M+Na］+}。

1-甲基-N-［5-(4-甲基-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6d):淡黃色粉末，收率82.3%，m.p.172 ℃ ～174 ℃;1H NMR δ:10.54(s，1H，CONH)，7.21 ～ 7.18(m，2H，ArH)，6.92 ～ 6.86(m，2H，ArH)，5.43(s，2H，OCH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.17 ～ 2.08(m，2H，CH2)，1.67 ～1.41(m，8H，CH2)，1.36(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:346.1{［M+H］+}，368.2{［M+Na］+}。

1-甲基-N-［5-(2-氯-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6e):淡黃綠色粉末，收率89.4%，m.p.139 ℃ ～142 ℃;1H NMR δ:10.47(s，1H，CONH)，7.43 ～7.39(m，1H，ArH)，7.22(ddd，J=8.0 Hz，8.0 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，7.08(dt，J=9.0 Hz，3.0 Hz，1H，ArH)，7.01 ～ 6.94(m，1H，ArH)，5.50(s，2H，OCH2)，2.18 ～2.05(m，2H，CH2)，1.66 ～1.41(m，8H，CH2)，1.34(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:366.7{［M+H］+}。

1-甲基-N-［5-(2，3-二氯-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6f):淡灰色粉末，收率87.7%，m.p.169 ℃ ～ 171 ℃;1H NMR δ:10.34(s，1H，CONH)，7.22 ～7.20(m，2H，ArH)，6.85(dd，J=6.4 Hz，3.2 Hz，1H，ArH)，5.74(s，2H，OCH2)，2.00 ～1.92(m，2H，CH2)，1.57 ～1.34(m，8H，CH2)，1.32(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:401.2{［M+H］+}。

1-甲基-N-［5-(2，4-二氯-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6g):淡黃褐色粉末，收率89.3%，m.p.171 ℃ ～172 ℃;1H NMR δ:10.22(s，1H，CONH)，7.41(d，J=3.0 Hz，1H，ArH)，7.19(dd，J=9.0 Hz，3.0 Hz，1H，ArH)，7.02(d，J=9.0 Hz，1H，ArH)，5.49(s，2H，OCH2)，2.17 ～2.05(m，2H，CH2)，1.64 ～1.40(m，8H，CH2)，1.33(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:401.2{［M+H］+}。

1-甲基-N-［5-(2-硝基-苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基］環氧甲酰胺(6h):淡黃色粉末，收率89.8%，m.p.159 ℃ ～162 ℃;1H NMR δ:10.69(s，1H，CONH)，7.74(dd，J=8.0 Hz，2.0 Hz，2H，ArH)，7.47(ddd，J=9.0 Hz，8.0 Hz，2.0 Hz，2H，ArH)，5.84(s，2H，OCH2)，2.01 ～1.96(m，2H，CH2)，1.59 ～ 1.43(m，8H，CH2)，1.27(s，3H，CH3);ESI-MS m/z:377.3{［M+H］+}。

1.3 殺蟲活性測試(浸漬法)

粘蟲:將適量剪好的玉米葉段在配好的藥液中充分浸潤后自然陰干，放入墊有濾紙的培養皿中，接粘蟲3齡中期幼蟲15頭/皿，加蓋標記后置于觀察室內飼養和觀察。3 d后檢查結果。以毛筆輕觸蟲體，無反應視為死蟲。

小菜蛾:將蘿卜苗在藥液中充分浸潤后自然陰干，放入培養皿中，接3齡中期幼蟲，加蓋標記后置于觀察室內。試驗重復4次。3 d后檢查結果。以毛筆輕觸蟲體，無反應視為死蟲。

朱砂葉螨:將蠶豆葉片打成葉碟，背面朝上放在小塊棉花上，置于塑料培養皿內，加少量水，接朱砂葉螨成螨。待成螨于葉片上穩定后，將葉片在藥液中充分浸潤5 s后迅速用吸水紙吸去葉片表面水滴，重新置于棉花上，風干。試驗重復4次。3 d后檢查結果。以毛筆輕觸蟲體，不能正常爬行為死蟲。

苜蓿蚜:將蠶豆葉片剪去兩端，背面朝上放在小塊棉花上，置于塑料培養皿內，加少量水，接苜蓿蚜成蚜以產若蚜。24 h后去除成蚜，繼續培養2 d后將葉片在藥液中充分浸潤5 s后，重新置于棉花上，自然涼干。1 d后檢查結果。以毛筆輕觸蟲體，無反應視為死蟲。

統計各處理的死蟲數和活蟲數，計算校正死亡率(Abbott’s公式)。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)2的合成

2的合成通常是堿性條件下，取代酚在丙酮或乙醇等溶劑中與氯乙酸乙酯或者溴乙酸乙酯反應。實驗中，我們曾不加催化劑KI，TLC跟蹤發現，10 h反應完全。但含有強吸電子基團(例如鄰硝基苯酚)時，時間會有所增加?？赡苁窃摲磻怯H核取代反應，吸電子基不利于形成酚鉀負離子，因此阻礙了反應的進行。當加入催化量的KI時，反應時間大幅度縮短?？赡苁荎I首先與氯乙酸乙酯發生取代反應，形成碘代乙酸乙酯，而I的離去能力強于Cl和Br，降低了整個反應的能壘，所以使得整個反應更加容易進行。

實驗中考察了不同的堿對反應的影響，結果發現:只有 K2CO3才能使反應正常進行，而以Na2CO3為堿時，反應12 h反應也未完成。可能是堿性太弱，無法與取代酚生成酚鈉，阻礙了反應的進行;NaOH和KOH會使反應液后期變得黏稠，且氯乙酸乙酯消失、酚不消失，可能是強堿性條件下，氯乙酸乙酯與體系中微量的水發生水解反應生成了氯乙酸的鈉鹽，致使反應液變黏稠。

(2)5的合成

在5的合成中，反應溫度控制在70℃ ～75℃。因為酰肼類在乙腈中溶解度較低，適當升溫能促進溶解，加速反應;但若溫度過高，未反應的4可能會發生聚合，使得反應液顏色加深，降低反應收率。

(3)6的合成

1-酰基-4-芳?；被螂遄鳛轷；螂孱惖囊环N，可在酸性或堿性條件下分別關環得1，3，4-噻二唑酰胺和 1，2，4-三氮唑硫酮兩類化合物。

本文用5為原料，分別在酸或堿性條件下關環，結果發現:5只能在酸性條件下關環生成6。可能是5在酸性條件下發生了脫水，進而關環的過程;而在堿性條件下則得不到預期產物6，可能是發生了降解，生成終產物7(Chart 1)。

Chart 1

2.2 表征

通過5a～5h的1H NMR譜圖解析得出如下規律:(1)甲基環己環的共振信號均出現在 δ 1.0 ～2.0(Chart 2);δ 1.3附近的尖銳單峰歸屬甲基環己環的CH3;在δ 1.5～2.0間的兩處多重峰中，δ 2.0附近的多重峰歸屬環己基 c-H;δ 1.5～2.0附近的多重峰則歸屬環己基對稱的4處H。(2)δ 6.0～8.0間還會出現歸屬于芳環氫的信號，且該處信號的裂分情況與芳環上取代基的個數和位置基本吻合。(3)在低場的活潑H區域內，則多出3個活潑氫的信號(Chart 2)，其中δ 13.0～14.0處吸收峰屬于d處的活潑氫NH;δ 10.0處吸收峰歸屬 e處的活潑 NH;δ 8.0～9.0間吸收峰歸屬f處的活潑NH，可能的原因是d-H受到兩處氧原子的分子內氫鍵作用，去屏蔽作用更大，所以明顯向低場移動，而e-NH因為受到CONHCS的作用比f處的要大一點，所以應該會出現在 δ 10.0 附近。(4)δ 4.0 ～5.0 間還會出現一個屬于g-CH2的碳氫單峰信號(Chart 2)。可能是因為受到來自芳環和氧原子的吸電子以及氧原子的σ－π超共軛作用的共同影響。此外5b～5d和5h還會在δ 2.0～3.0間還會出現歸屬于芳環上CH3單峰，原因可能是甲基都處在芳環的去屏蔽區域，因此比普通的甲基氫要向低場偏移。

2.3 殺蟲活性

5a～5h對粘蟲、小菜蛾、朱砂葉螨和苜蓿蚜的抑制活性結果為:在用藥量為500 mg·L－1時，5a～5h對朱砂葉螨、蠶豆蚜、和稻飛虱均沒有活性，只有5g對粘蟲有80%的抑制率。

3 結論

以取代苯酚為起始原料，經親核反應制得取代芳氧乙酸乙酯，然后經與水合肼反應得取代芳氧乙酰肼，進一步與1-甲基環己基?；惲蚯杷狨シ磻铣闪?個新穎的1-?；?4-芳酰胺基硫脲化合物。

生物活性測試結果發現:5g在用藥量為500 mg·L－1時對粘蟲有80%的抑制率。

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