一鍋法合成含氨基葡萄糖分子片段的2-硫代喹唑啉二酮衍生物

劉瑋煒，張 強，程峰昌，李曲祥，霍云峰

(1.淮海工學院 a.化學工程學院;b.江蘇省海洋資源開發研究院，江蘇連云港 222005;2.中國礦業大學化工學院，江蘇徐州 221116)

喹唑啉酮類化合物具有良好的生物和生理活性，在醫藥和農藥領域已被廣泛應用。2-硫代喹唑啉二酮類化合物是喹唑啉酮類化合物中較為特殊的一類，其在多方面顯示出優異的生物活性，如

抗腫瘤［1］、抗病毒［2］、抗驚厥［3］、抗癌［4－6］、調節細胞及酶的活性［7］以及殺蟲和抗菌活性［8－9］等等。對2-硫代喹唑啉二酮類化合物進行化學修飾［10－11］，可能會增強或改變其原有的生物活性。

D-氨基葡萄糖［12］及其衍生物不僅對治療骨關節炎有獨特的療效，而且具有抗腫瘤、增強免疫力和抵抗力、殺菌消炎等生理活性［13－14］。鑒于此，借助于糖類藥物的修飾或用糖類化合物改造其他活性物質思路，將具有多種活性的糖分子結構與2-硫代喹唑啉二酮結構進行駢合，有望擴展此類化合物的應用范圍，進而開發出具有更高價值的喹唑啉酮衍生物。

本文以 1，3，4，6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽(1)，2-硫代喹唑啉二酮(2a～2g)和固體光氣為原料，采用一鍋法合成了7個含氨基葡萄糖分子片段的2-硫代喹唑啉二酮衍生物(3a～3g，Scheme 1)，其結構經1H NMR，FT-IR和HRESI-MS確證。在最佳反應條件［1，2-二氯乙烷為溶劑，三乙胺為堿，1 3 mmol，n(2b)∶n(1)=1.1 ∶1.0，回流反應8 h］下，3b 收率82%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1［15］和 2a ～ 2g［16］按文獻方法合成;固體光氣，國藥集團化學試劑有限公司;其余所用試劑均為化學純。

WRS-1B型數字熔點儀(溫度未校正);Bruker ACF-300 Hz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);FT-IR-Tensor-27型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 6540 Q-TOF型質譜儀。

1.2 3a～3g的合成通法

在反應瓶中依次加入1，2-二氯乙烷10 mL，飽和碳酸氫鈉溶液15 mL和1 1.72 g(3 mmol)，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻，加入固體光氣0.32 g(1.1 mmol)，反應至終點(TLC檢測)。分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。緩慢滴加2 3.3 mmol的 1，2-二氯乙烷(5 mL)溶液，滴畢，反應至終點(TLC檢測)。旋蒸除溶后用乙醚(3×20 mL)洗滌{或乙醇-水溶液重結晶，或經硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1］純化}，真空干燥得3a～3g。

3a:黃色固體，收率79%，m.p.205℃ ～207℃;1H NMR δ:7.98(d，J=7.5 Hz，1H，CH)，7.76(m，1H，CH)，7.54(s，1H，CH)，7.43 ～7.08(m，24H，PhH)，6.35(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，5.65(m，2H，CH2)，4.70～4.62(m，3H，1-H，CH2)，4.59 ～4.41(m，6H，CH2)，3.83 ～3.47(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 362(NH)，2 974，2 898(CH2，CH)，1 657(C=O)，1 536(Ph)，1 260(C=S)，1 050(C －O －C)cm－1;HR-ESIMS m/z:Calcd for C48H45N3O8SNa{［M+Na］+}846.282 0，found 846.282 5。

3b:白色固體，收率82%，m.p.236℃ ～237℃;1H NMR δ:8.16(d，J=7.9 Hz，1H，PhH)，7.88(m，1H，PhH)，7.67(d，J=8.1 Hz，1H，PhH)，7.55(m，1H，PhH)，7.41～7.12(m，21H，PhH)，7.22 ～7.12(m，4H，PhH)，6.34(d，J=7.8 Hz，1H，NH)，5.32(m，2H，CH2)，4.83 ～4.59(m，3H，1-H，CH2)，4.58 ～4.42(m，6H，CH2)，3.82 ～ 3.45(m，6H，2 ～ 6，6'-H);IR ν:3 442(NH)，3 027，2 922，2 865(CH2)，1 663(C=O)，1 553(Ph)，1 261(C=S)，1 066(C －O －C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C50H47N3O7SNa{［M+Na］+}856.302 7，found 856.302 5。

3c:淡黃色固體，收率64%，m.p.245℃ ～247℃;1H NMR δ:8.16 ～8.04(m，2H，PhH)，8.33 ～8.04(m，1H，PhH)，8.03 ～7.86(m，1H，PhH)，7.85～7.72(m，1H，PhH)，7.66(m，2H，PhH)，7.60 ～6.95(m，22H，PhH)，6.34(d，J=8.1 Hz，1H，NH)，4.86～4.53(m，3H，1-H，CH2)，4.51～4.43(m，6H，CH2)，3.65 ～3.45(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 443(NH)，2 962，2 853(CH2)，1 660(C=O)，1 548(Ph)，1 261(C=S)，1 063(C－O－C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C49H44ON37SNa{［M+Na］+}876.248 1，found 876.248 5。

3d:淡黃色固體，收率62%，m.p.256℃ ～257 ℃;1H NMR δ:8.18 ～8.11(m，2H，PhH)，8.13～8.03(m，2H，PhH)，7.95(m，1H，PhH)，7.86(m，2H，PhH)，7.80～7.01(m，21H，PhH)，6.35(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，4.96 ～4.53(m，3H，1-H，CH2)，4.50～4.44(m，6H，CH2)，3.66～3.45(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 450(NH)，2 967，2 859(CH2)，1 662(C=O)，1 555(Ph)，1 263(C=S)，1060(C－O－C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C49H44N3O7SNa{［M+Na］+}876.248 1，found 876.248 6。

3e:白色固體，收率62%，m.p.223℃ ～225℃;1H NMR δ:7.95(m，1H，PhH)，7.79(s，1H，PhH)，7.47 ～6.93(m，26H，PhH)，6.33(d，J=8.1 Hz，1H，NH)，4.85 ～ 4.56(m，3H，1-H，CH2)，4.52～4.41(m，6H，CH2)，3.85(m，3H，OCH3)，3.70 ～3.46(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 451(NH)，3 029，2 922，2 867(CH3，CH2)，1 670(C=O)，1 537(Ph)，1 261(C=S)，1 067(C－O－C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C50H47N3O8SNa{［M+Na］+}872.297 6，found 872.297 1。

3f:白色固體，收率79%，m.p.225℃ ～226℃;1H NMR δ:8.05(m，2H，PhH)，7.82(m，2H，PhH)，7.57 ～6.95(m，24H，PhH)，6.33(d，J=8.7 Hz，1H，NH)，4.95 ～ 4.61(m，3H，1-H，CH2)，4.58～4.45(m，6H，CH2)，3.84(m，3H，OCH3)，3.75 ～3.45(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 455(NH)，3 030，2 923(CH3，CH2)，1 668(C=O)，1 533(Ph)，1 263(C=S)，1 057(C－O －C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C50H47N3O8SNa{［M+Na］+}872.297 6，found 872.297 2。

3g:白色固體，收率71%，m.p.210℃ ～212℃;1H NMR δ:8.11(d，J=7.3 Hz，1H，PhH)，7.86(d，J=8.0 Hz，1H，PhH)，7.68(d，J=8.4 Hz，1H，PhH)，7.54(d，J=7.1 Hz，1H，PhH)，7.23(m，24H，PhH)，6.35(d，J=8.2 Hz，1H，NH)，4.86 ～4.58(m，3H，1-H，CH2)，4.56 ～4.47(m，6H，CH2)，4.11(d，J=6.9 Hz，2H，CH2)，3.70 ～3.51(m，6H，2 ～6，6'-H)，1.37(s，3H，CH3);IR ν:3 443(NH)，3 029，2 923，2 854(CH3，CH2)，1 635(C=O)，1 533(Ph)，1 261(C=S)，1 066(C －O －C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C51H49N3O8SNa{［M+Na］+}886.313 3，found 886.313 6。

2 結果與討論

2.1 實驗方法選擇

以1與2b反應合成3b為模型反應，對實驗方法(即分步法和一鍋法)進行比較。

(1)分步法

1和固體光氣反應，經硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］純化得2-脫氧-2-異氰酸酯-1，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖(4);4再與2b反應合成3b，收率63%。

(2)“一鍋法”

1和固體光氣反應，不分離4，直接與2b反應合成3b，收率82%。

從收率看，一鍋法優于分步法;且一鍋法簡化了處理步驟，縮短了反應時間。

2.2 反應條件優化

以一鍋法合成3b為模型反應，考察原料配比r［n(2b)∶n(1)］，反應溫度和時間，堿類型以及反應溶劑對反應的影響，尋找最佳反應條件。

(1)r

1 3 mmol，其余反應條件同1.2，考察 r對3b收率的影響，結果見表1。從表1可見，r對收率影響較大;當 r=1.1時，收率最佳(82%);r＜1.1時，TLC和碘蒸汽檢測發現出現少量副產物，推斷為中間體自身聚合所致，為產物提純帶來困難;當r＞1.1時，收率沒有明顯變化。最佳r=1.1。

表1 r對3b產率的影響*Table 1 Effect of r on the yield of 3b

(2)反應溫度

r=1.1，其余反應條件同 2.2(1)，考察反應溫度對3b收率的影響，結果見表2。

表2 反應溫度對3b產率的影響*Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of 3b

從表2可見，溫度對該反應影響也較大;隨著溫度升高，收率增加，在回流溫度時，收率最高(82%)。回流溫度為該反應的最佳反應溫度。

(3)反應時間

r=1.1，回流反應，其余反應條件同 2.2(1)，考察反應時間對3b收率的影響，結果見表3。從表3可見，反應時間對該反應影響較小。時間8 h后收率沒有明顯提高，TLC和碘蒸汽檢測初步顯示1基本反應完全。最佳的反應時間為8 h。

(4)堿

r=1.1，回流反應 8 h，其余反應條件同 2.2(1)，考察堿對3b收率的影響，結果見表4。從表4可見，不加堿時，其收率比加入堿時低得多，推斷原因為堿性環境利于親核反應的進行。從表4還可見，無機堿較有機堿更有利于反應的進行;最佳堿為三乙胺。

(5)溶劑

考慮1和光氣在溶劑中溶解性及溶劑本身沸點對反應的影響，綜合多方面因素選用1，2-二氯乙烷為反應溶劑。

表3 反應時間對3b產率的影響*Table 3 Effect of reaction time on the yield of 3b

表4 堿類型對3b產率的影響*Table 4 Effect of different alkaline on the yield of 3b

綜上所述，合成3b的最佳反應條件為:1，2-二氯乙烷為溶劑，三乙胺為堿，1 3 mmol，n(2b)∶n(1)=1.1 ∶1.0，回流反應8 h，收率82%。

3 結論

以 1，3，4，6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、固體光氣、2-硫代喹唑啉酮化合物為原料，采用“一鍋法”合成了7種2-硫代喹唑啉二酮衍生物。“一鍋法”不僅比分步法產率高，而且還避免了分離和提純不穩定的中間產物，并且縮短了反應時間，省去了提純中間產物的步驟和時間，簡化了處理步驟。

該方法對于合成多種具有代表性的目標化合物具有較強的適應性，為合成該類化合物的方法和工藝條件提供參考。

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