氟丙嘧草酯的合成新工藝

李愛軍，廖道華，高 倩，郭 棟，陳立鵬

(華東理工大學藥學院，上海 200237)

氟丙嘧草酯【{2-氯-5-［1，2，3，6-四氫-3-甲基-2，6-二氧-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基］苯甲酸-1-(丙烯氧基羰基)-1-甲基乙基酯}(1)】是一類高效，選擇性強以及對環(huán)境友好的脲嘧啶類除草劑，屬于原卟啉原氧化酶抑制劑［1］，主要用于果園(包括葡萄園)、棉花地和非耕地，芽前處理防除禾本科雜草，以及一年生和多年生闊葉雜草、莎草等［2］。

對于1的合成，文獻［3］方法采用2-氯-5-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化、與2-羥基-2-甲基丙酸丙烯酯縮合得2-氯-5-硝基苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，再經(jīng)還原、異氰酸化、與 3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯環(huán)合得1。該路線的弊端在于:(1)將氨基用光氣或雙光氣異氰酸化得到異氰酸酯，其高度不飽和的基團對水分十分敏感［4］，實驗需嚴格控水，條件較苛刻;(2)先接上側鏈之后，以分子結構較大的中間體去成環(huán)，會使得反應副產(chǎn)物增多，影響總收率;(3)3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的氮上甲基存在位阻效應，對成環(huán)有不利影響。

劉長令等［5］報道了另一條合成路線:先用甲醇保護羧基，然后以較小的分子結構去合成脲嘧啶環(huán)中間體，最后連接側鏈得1。但是該路線到目前為止沒有實驗報道。本文參考文獻［5］的思路，但改用氯甲酸乙酯和2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯反應得2-氯-5-(乙氧羰基)氨基苯甲酸甲酯(3);3與3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯環(huán)合得脲嘧啶環(huán)中間體(4);4再經(jīng)甲基化、水解、酰化和縮合反應合成 1(Scheme 1)，總收率 55.2%，純度99.1%。中間體和產(chǎn)物結構經(jīng)1H NMR和EI-MS確證。

Scheme 1

本文采用方法對4的合成效果較好，既避免了異氰酸酯對水的敏感性，也消除了甲氨基的位阻效應，反應操作簡便，收率較高。Scheme 1合成路線具有操作方便、安全性好、收率較高等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-7型三用紫外分析儀;Brukor AVANCE 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);HP 5989A型質譜儀。

2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯［6］，2-羥基-2-甲基丙酸丙烯酯［7］和 3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯［8］按文獻方法合成;氫化鈉(含量60%)，上海天蓮化工有限公司;硫酸二甲酯，上海凌峰化學試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯(2)的合成

在壓力反應釜中加入2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯20 g(93 mmol)，1%Pt/C 催化劑0.2 g，三乙胺0.2 g和甲醇 40 mL，攪拌下用氮氣置換，于 3.0 MPa氫壓，85℃ ～90℃反應2 h。抽濾，濾餅(催化劑)可重復使用。濾液加水50 mL，用二氯甲烷(3×70 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡黃色液體 2 16.2 g，收率 93.9%;1H NMR δ:7.16(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.71(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，3.89(s，3H，CH3);EI-MS m/z:185.0［M+］，154.0，126.0，91.0，77.0。

(2)3的合成

在四口燒瓶中依次加入2 9.3 g(50 mmol)，吡啶6.3 g(80 mmol)和二氯甲烷100 mL，攪拌下于0℃ ～5℃滴加氯甲酸乙酯6.5 g(60 mmol)，滴畢，于0℃ ～5℃反應30 min;于室溫反應3 h(TLC跟蹤)。加入二氯甲烷20 mL，依次用1 mol·L－1鹽酸(3×30 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(3×30 mL)和水(3×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得黃色固體 3 12.5 g，收率 97.0%;1H NMR δ:7.84(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.53(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，7.39(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，4.25(m，2H，CH2)，3.93(s，3H，CH3)，1.32(t，3H，CH3);EI-MS m/z:257.0［M+］，226.0，211.0，198.0，180.0，154.0。

(3)2-氯-5-(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧-4-三氟甲基嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯(5)的合成

氮氣保護，在四口燒瓶中加入氫化鈉1.4 g(35 mmol)和無水DMF 20 mL，攪拌使其成懸浮液;加入 N-甲基吡咯烷酮(NMP)3.0 g(30 mmol)，于0 ℃ ～5 ℃緩慢滴加 3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯5.5 g(30 mmol)，滴畢，于40℃反應30 min。于30 min內(nèi)滴加3 7.7 g(30 mmol)的DMF(15 mL)溶液;于室溫反應30 min;于135℃ ～140℃反應5 h。加入碳酸鉀5.0 g和硫酸二甲酯3.8 g(30 mmol)，于室溫反應3 h。倒入30 mL氨水中，攪拌下加水50 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液(3×50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液脫溶后用異丙醇重結晶得白色固體，于60℃真空干燥12 h得白色固體 5 10.8 g，m.p.167 ℃ ～168 ℃(168 ℃ ～169 ℃［9］)，收率80.9%(3→5);1H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(s，1H，ArH)，7.74(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.53(s，1H，CH3)，3.86(t，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3);EI-MS m/z:362.0［M+］，347.0，331.0，211.0，180.0，152.0。

(4)2-氯-5-(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧-4-三氯甲基嘧啶-1-基)苯甲酸(6)的合成

在四口燒瓶中加入5 4.7 g(13 mmol)，冰醋酸30 mL和鹽酸30 mL，攪拌使其溶解;于70℃反應8 h。減壓蒸除冰醋酸，剩余物倒入100 mL水中，有固體析出。過濾，濾餅用水洗至中性，于60℃真空干燥12 h得白色固體6 4.1 g，收率91.2%;EI-MS m/z:348.0［M+］，331.0，197.0，180.0，152.0。

(5)1的合成

在四口燒瓶中加入6 3.4 g(10 mmol)和氯仿30 mL，攪拌使其溶解;加入草酰氯 1.8 g(14 mmol)和幾滴DMF，于室溫反應3 h。過濾，濾液脫溶得棕色固體3.4 g。加入氯仿20 mL，攪拌使其溶解;加入吡啶1.5 g和少量碘化鈉，加入2-羥基-2-甲基丙酸烯丙酯 1.6 g(11 mmol)，于 50℃ ～55℃反應5 h(TLC跟蹤)。倒入30 mL水中，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用1 mol·L－1鹽酸洗滌至pH 5;用飽和碳酸氫鈉溶液(3×20 mL)洗滌，用水(3×20 mL)洗至中性，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑得油狀物，用異丙醇重結晶得白色固體1 3.9 g，m.p.110 ℃ ～112 ℃(113 ℃［5］)，收率 82.2%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.66(s，1H，ArH)，7.53(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.21(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.31(s，1H，uracil-CH)，5.84(m，1H，CH)，5.27(d，J=17.2 Hz，1H，CH)，5.17(d，J=10.8 Hz，1H，CH)，4.59(d，J=5.2 Hz，2H，CH2)，3.49(s，3H，CH3)，1.63(s，6H，CH3);EI-MS m/z:474.1［M+］，331.0，303.0，180.0，152.0。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)4的合成

合成脲嘧啶環(huán)結構是合成1的關鍵反應。實驗中，我們曾先在苯環(huán)上接上側鏈基團制備異氰酸酯，再與3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯縮合成環(huán)。但TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)，副產(chǎn)物較多，收率較低，而且?guī)в袀孺溁鶊F的取代苯胺與氯甲酸乙酯反應制備2-氯-5-(乙氧羰基氨基)苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，將其與 3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯縮合成環(huán)，TLC跟蹤顯示，副產(chǎn)物也較多，收率較低。由此可見，側鏈基團對于脲嘧啶環(huán)的形成是有影響的，并且甲氨基的位阻效應也增加了環(huán)合的困難。

在以上實驗結果的基礎上，我們采用2與氯甲酸乙酯反應得3;3再與3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯縮合成環(huán)，并加入NMP催化反應，環(huán)合后再用硫酸二甲酯甲基化，兩步反應總收率較高(80.9%)。

(2)2的合成

文獻［3］方法采用鐵粉還原硝基，雖然鐵粉還原成本低，但后處理復雜，也嚴重污染環(huán)境。本文采用鉑碳催化加氫的方式，收率較高(93.9%)，純度也較高(94.2%)，后處理簡單，且鉑碳可以多次重復使用。

(3)6的合成

文獻［10］方法采用三溴化硼脫甲基制備6。由于三溴化硼具有較強的毒性和腐蝕性，遇水極易分解，在工業(yè)生產(chǎn)中存在諸多的安全問題。本文采用冰乙酸作溶劑，濃鹽酸催化水解的方式，操作簡便，安全性好，收率較高。

(4)1的合成

在1的合成中，加入少量碘化鈉催化反應。碘負離子具有較強的親核性，同時又是很好的離去基團，縮短了反應時間，該反應與酰化反應的總收率為82.2%。同時，通過篩選溶劑，發(fā)現(xiàn)CHCl3作溶劑時反應的效果最佳，HPLC跟蹤發(fā)現(xiàn)純度較高(99.1%)，收率也較高(82.2%)。

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