埃羅替尼鹽酸鹽的全合成

吳海龍，朱思蘭，蔡曉陽，陳 程，朱 晶，史海健

(南京工業大學化學化工學院，江蘇南京 210009)

埃羅替尼(7)是以表皮生長因子受體為作用靶點的抗癌藥物［1－3］，在臨床實踐和研究中具有廣泛應用［4－6］。

7的結構主要由喹唑啉母體骨架、芳胺取代基和側鏈烷氧基三部分組成，為了便于保存通常也將其制備成埃羅替尼鹽酸鹽(7·HCl)。根據不同的策略，7的合成方法主要有芳胺親核取代法［7－10］和匯聚法［11－12］。

通過對7·HCl的逆合成分析，本文設計了一條新的合成7·HCl的路線。即以3，4-二羥基苯甲酸(1)為起始原料，首先用2-氯乙基甲基醚將側鏈醚化得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(2);2中的羧基先與氯化亞砜反應，再與濃氨水作用轉化為酰胺基得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(3);3在五氧化二磷的作用下脫水得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(4);4用硝酸硝化引入硝基得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(5);5中的硝基用連二亞硫酸鈉還原為氨基則得到匯聚成環反應底物2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(6);6先與DMF-DMA作用，再與3-乙炔基苯胺反應一步完成喹唑啉骨架的構建和芳胺取代基的引入得7;7與HCl成鹽合成了目標化合物7·HCl(Scheme 1)，其結構經1H NMR，IR和MS確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker MD 300 MHz和500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片);VG-ZAB-MS型質譜儀(70 eV)。

Scheme 1

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在三口燒瓶中加入 1 10.0 g(65 mmol)，K2CO335.9 g(0.26 mol)，四丁基溴化銨(TBAB)0.72 g(2.23 mmol)及 DMF 120 mL，攪拌下于100℃反應1 h。降溫至50℃，滴加2-氯乙基甲基醚23.6 mL(0.26 mol)，滴畢，于 95 ℃ 反應 12 h(TLC監測)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用DMF洗滌，合并濾液與洗液，減壓蒸除溶劑得棕褐色油狀物。用混合溶劑［KOH(10.9 g)+MeOH(105 mL)+H2O(35 mL)］溶解，于室溫反應過夜。減壓蒸除甲醇，于0℃用2 mol·L－1鹽酸調至pH 3。析出固體，過濾，濾餅用蒸餾水洗滌，于室溫真空干燥得白色固體 2 12.36 g，收率 70%;1H NMR δ:3.46(s，6H)，3.79 ～3.81(m，4H)，4.20 ～ 4.24(m，4H)，6.93 ～6.94(d，J=5.0 Hz，1H)，7.63 ～ 7.65(d，J=10.0 Hz，1H)，7.72 ～7.73(d，J=5.0 Hz，1H);IR ν:2 975，2 919，2 813，1 665，1 598，1 447，1 277，1 233，870，762 cm－1。

(2)3的合成

在三口燒瓶中加入2 12.36 g(46 mmol)，甲苯120 mL和 DMF 0.75 mL，攪拌下加入 SOCl233.4 mL(0.46 mol)，回流反應 10 h。降至室溫，滴入冰冷濃氨水中，立刻有白色固體形成。過濾，濾餅用水洗滌，于室溫真空干燥得白色固體3 7.5 g，收率 61%;1H NMR δ:3.44(s，6H)，3.78(m，4H)，4.20(m，4H)，5.85(brs，2H)，6.90 ～6.91(d，J=5.0 Hz，1H)，7.32 ～ 7.34(d，J=10.0 Hz，1H)，7.46(s，1H);IR ν:3 367，3 175，2 990，2 934，2 887，2 822，1 648，1 439，1 265，1 121，870，800 cm－1。

(3)4的合成

在三口燒瓶中加入3 3.0 g(11 mmol)，二甲苯40 mL及P2O54.7 g(33 mmol)，攪拌下回流反應30 min(TLC監測)。降溫至80℃，趁熱過濾，濾餅用熱乙酸乙酯(50 mL)洗滌，合并濾液與洗液，用飽和Na2CO3溶液(2×10 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥;減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體4 1.86 g，收率 66%;1H NMR δ:3.45(s，6H)，3.75 ～ 3.81(m，4H)，4.14 ～ 4.22(m，4H)，6.92 ～6.94(d，J=10.0 Hz，1H)，7.14 ～7.16(d，J=10.0 Hz，1H)，7.24 ～7.27(d，J=15.0 Hz，1H);IR ν:2 937，2 884，2 816，2 225，1 515，1 450，1 271，1 121，1 044，806 cm－1。

(4)5的合成

在反應瓶中加入濃硝酸4.1 mL，攪拌下于0℃滴加4 1.86 g(7.40 mmol)的乙酸(3.5 mL)溶液，滴畢，于50℃反應3.5 h(TLC監測)。倒入冰水(20 mL)中，有淡黃色固體析出;過濾，濾餅依次用冰水(20 mL)，正己烷(20 mL)洗滌，于室溫真空干燥得淡黃色固體5 1.84 g，收率84%;1H NMR δ:3.45(s，6H)，3.82(s，4H)，4.29 ～4.30(m，4H)，7.26(s，1H)，7.86(s，1H);IR ν:2 928，2 887，2 222，1 527，1 336，1 297，1 218，1 050，894 cm－1;MS m/z:319{［M+Na］+，100%}。

(5)6的合成

在三口燒瓶中加入 5 1.0 g(3.38 mmol)，Na2S2O43.53 g(20.28 mmol)和水 12 mL，攪拌下于50℃反應4 h(TLC監測)。滴加濃鹽酸6.5 mL，滴畢，用50%NaOH溶液調至pH 10。用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥;減壓蒸除溶劑得棕色固體 6 0.8 g，收率 89%;1H NMR δ:3.43(s，6H)，3.70 ～ 3.76(m，4H)，4.05 ～ 4.12(m，4H)，6.28(s，1H)，6.91(s，1H);IR ν:3 455，3 358，2 890，2 816，2 198，1 518，1 433，1 268，1 127，865 cm－1。

(6)7的合成

在三口燒瓶中加入 6 0.8 g(3.0 mmol)，甲苯15 mL，乙酸10 mL，DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)0.8 mL(6.0 mmol)，攪拌下于105℃反應1.5 h(TLC監測)。減壓蒸除甲苯和DMF-DMA，依次加入甲苯15 mL，3-乙炔基苯胺0.33 mL(3.0 mmol)和乙酸0.35 mL(6.0 mmol)，回流反應10 h(TLC監測)。倒入冰水中，用氨水調至pH 8，有褐色固體析出;過濾，濾餅依次用冰水(20 mL)和正己烷(20 mL)洗滌，用乙酸乙酯重結晶得淡棕色固體7 0.86 g，收率68%;1H NMR δ:3.09(s，1H)，3.45(s，6H)，3.82(s，4H)，4.23 ～ 4.30(m，4H)，7.21 ～ 7.34(m，3H)，7.65(brs，1H)，7.76 ～ 7.78(d，J=10.0 Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.62(s，1H);IR ν:3 275，2 925，2 884，1 506，1 427，1 241，1 203，1 121，859，785 cm－1;MS m/z:394{［M+H］+，100%}。

(7)7·HCl的合成

在反應瓶中依次加入7 0.8 g(2.03 mmol)和甲醇15 mL，攪拌加熱使其溶解;于25℃通入干燥HCl氣體0.5 h，有淡黃色固體析出;過濾，濾餅用甲醇20 mL洗滌，于室溫真空干燥得淡黃色固體 7·HCl 0.8 g，收率 92%，純度 99.1%(HPLC);1H NMR(DMSO-d6)δ:3.36(s，6H，a'-H)，3.78 ～3.80(t，J=10.0 Hz，4H，b'-H)，4.26(s，1H，a-H)，4.32 ～4.34(t，J=10.0 Hz，2H，c'-H)，4.38 ～4.40(t，J=10.0 Hz，2H，c'-H)，7.40(s，1H，b-H)，7.42(s，1H，e-H)，7.48 ～7.51(t，J=7.5 Hz，1H，c-H)，7.78 ～7.80(d，J=10.0 Hz，1H，d-H)，7.88(s，1H，h-H)，8.40(s，1H，g-H)，8.84(s，1H，f-H)，11.44(s，1H，HCl);IR ν:3 269，3 008，2 904，2 825，2 695，2 645，1 633，1 571，1 509，1 444，1 274，1 121，870 cm－1;MS m/z:394{［M －Cl］+，100%}。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)2的合成

1與2-氯乙基甲基醚的Williamson反應是固液非均相反應，故需用相轉移催化劑TBAB;由于兩個酚羥基在苯環上互為鄰位，第一個羥基醚化相對比較容易，而第二個羥基的醚化由于空間位阻的存在而變得困難，因此進行了反應條件的優化。實驗結果表明:合成2的最佳反應條件為:1 65 mmol，n(1)∶n(2-氯乙基甲基醚)=1 ∶4，于95℃反應12 h，收率70%。在此條件下合成的2，在堿性條件下水解完全后用2 mol·L－1鹽酸酸化，純度很高，可直接用于下步反應。

(2)3的合成

3的合成分兩步:2先與氯化亞砜反應生成其酰氯(A);A與氨反應生成 3。2 1.9 mmol，n(2)∶n(SOCl2)=1 ∶10，回流反應 10 h，考察溶劑對反應的影響，結果見表1。由表1可知，相同的反應時間下，2在三種不同溶劑中的轉化率差別很大，在甲苯中轉化率最高(95%)。甲苯為酰氯化反應的最佳溶劑。

表1 溶劑對3收率的影響*Table 1 Effect of solvent on yield of 3

以甲苯為溶劑，其余反應條件同2.1(2)，考察SOCl2用量［r=n(2)∶n(SOCl2)］對反應的影響，結果見表2。由表2可見，當r=1∶6和1∶8時，2的轉化率還有上升的空間;當r=1∶10時，轉化率達95%;繼續增加氯化亞砜用量，轉化率不再上升。因此，從成本以及后處理的難度考慮，最佳的r=1∶10，兩步反應收率為61%。

表2 r對3收率的影響*Table 2 Effect of r on yield of 3

(3)5～7的合成

5的合成采用65%濃硝酸的醋酸溶液作為硝化試劑。反應條件優化結果為:當 n(4)∶n(HNO3)=1∶8時，5的收率達63%。5用連二亞硫酸鈉還原，在最佳投料比n(5)∶n(Na2S2O4)=1∶6時，6的收率達89%。

7的合成是通過會聚反應構建喹唑啉骨架并引入3-乙炔基苯胺一鍋內完成，是整條合成路線中最為關鍵的步驟。在甲苯和催化量的乙酸中，7用DMF-DMA處理得到甲脒中間體，將多余的DMF-DMA和溶劑甲苯經減壓蒸餾除去，再于同一鍋內加入3-乙炔基苯胺，過量的乙酸和溶劑甲苯，接著回流反應10 h。冰水中并用氨水調節pH至7，棕色固體析出，再用甲醇重結晶，收率68%。

3 結論

本文采用較為新穎的會聚法合成策略。首先將側鏈醚化，然后經四步反應得到關環底物6;6在關鍵的會聚成環反應中一鍋法合成7;7最后與HCl氣體成鹽得到7·HCl。

該合成路線設計思路簡潔巧妙，基本符合預期的設計目的，經過工藝優化后可適用于大規模工業生產，具有潛在的市場價值。

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