硫普羅寧注射液處方組成及關鍵工藝控制點研究

劉東升，劉小娟，李瑞明

(1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250100;2.辰欣藥業股份有限公司，山東 濟寧 272073;3.濟寧市第二人民醫院，山東 濟寧 272049 )

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硫普羅寧注射液處方組成及關鍵工藝控制點研究

劉東升1,2，劉小娟3，李瑞明2

(1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250100;2.辰欣藥業股份有限公司，山東 濟寧 272073;3.濟寧市第二人民醫院，山東 濟寧 272049 )

目的：探索硫普羅寧注射液處方組成及制備工藝。方法：以pH值、含量及有關物質為評價指標，對影響硫普羅寧注射液的穩定性因素分別進行研究，優選出其制備工藝。結果：篩選出了影響硫普羅寧注射液穩定性的因素并優化了制備工藝關鍵控制點。結論：根據篩選出的關鍵工藝控制點制定工藝能夠制備出符合質量標準的硫普羅寧注射液。

硫普羅寧注射液； 處方組成； 工藝控制

以硫普羅寧為有效成分的制劑產品中，水針劑占了絕大數市場，其他制劑有凍干粉針劑[1]、膠囊劑[2]等。其主要用于治療各類急慢性肝炎、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷、降低放化療不良反應、預防化療所致外周血白細胞減少，還可用于老年性早期白內障和玻璃體渾濁[3-5]。其不良反應常見有過敏反應、血液系統、泌尿系統、消化系統等不良反應[6]。其不良反應的產生可能與該產品的雜質相對較高有關，本文擬對影響本品穩定性的因素進行研究，以確定最優處方工藝，為相關工作者提供依據。

1 儀器與材料

1.1 儀器

電子天平(梅特勒-托利多儀器公司)、高效液相色譜儀(日本島津公司)、烘箱(上海精宏實驗設備有限公司)、電熱恒溫水浴鍋(上海躍進醫療器械公司)。

1.2 試劑與樣品

磷酸二氫鉀(天津市河東區紅巖試劑廠，批號：20140223)；磷酸(萊陽經濟技術開發區精細化工廠，批號：2014031501)；乙腈(山東禹王實業有限公司化工分公司，批號：2014051105)；硫普羅寧(山東濰坊制藥廠有限公司，批號：21220140401)；硫普羅寧對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：1001-20001)。

2 實驗方法與結果

2.1 影響因素確定

2.1.1 酸 取硫普羅寧適量制備約50mg/mL對照溶液。取對照溶液20mL，加入20mL濃度為1moL/L的HCl溶液，得酸破壞樣品。后分別取對照溶液與酸破壞溶液灌封于安瓿中。同時煮沸1h對比檢測有關物質。結果發現在硫普羅寧峰相對保留時間2倍處的峰酸破壞樣品比對照溶液顯著增加。

2.1.2 堿 取硫普羅寧適量制備約50mg/mL對照溶液。取對照溶液20mL，加入20mL濃度為1moL/L的NaOH溶液，得堿破壞樣品。后分別取對照溶液與堿破壞溶液灌封于安瓿中。同時煮沸15min后對比檢測有關物質。結果發現在硫普羅寧峰相對保留時間約3倍處的峰堿破壞樣品比對照溶液顯著減小。

2.1.3 氧化破壞 取硫普羅寧適量制備約50mg/mL對照溶液。取對照溶液5mL，后加入3%的H2O2溶液5mL，得氧化破壞樣品。后分別取對照溶液與氧化破壞溶液灌封于安瓿中27℃水浴1h，對比檢測有關物質。結果發現在硫普羅寧峰相對保留時間約3倍處的峰氧化破壞樣品比對照溶液顯著增加。

上述實驗表明，影響硫普羅寧溶液穩定性的因素有pH值、氧。因此為提高產品穩定性，在研究處方工藝時應對產品的pH值及抗氧劑進行篩選。

2.2 處方工藝篩選

2.2.1 pH值篩選 取硫普羅寧22.5g于500mL燒杯中，后加入煮沸后的水450mL,后平均分到3個燒杯中，每個150mL。分別用NaOH調節pH至4.5、5.0、5.5后攪拌15min。再用0.45μm微孔濾膜過濾，取續濾液，灌封于洗凈的玻璃安瓿中。灌封時通N2排除液面上的空氣, 煮沸滅菌15min。取部分樣品于60℃條件下加速考察，分別取樣檢測半成品、成品及加速10天后pH值、含量及有關物質，結果見表1。結果表明，本品在pH值4.5～5.5范圍內，pH值越低，本品越穩定。

表1 pH值篩選檢測結果

2.2.2 抗氧劑篩選 (1)抗氧劑種類篩選：對注射劑常用抗氧劑進行篩選，設計表2，溶液制備過程同“2.2.1”項，但要在加入抗氧劑并溶解后再加入硫普羅寧原料。

表2 抗氧劑種類篩選

分別取上述樣品的半成品、成品、60℃加速考察10天樣品檢測pH值、含量及有關物質，結果見表3。

分析表3檢測數據，在精氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸賴氨酸和亞硫酸氫鈉幾種抗氧劑中最有利于硫普羅寧穩定的為鹽酸賴氨酸，因為其在加速考察后有關物質增加最小。通過對常用抗氧劑種類的篩選，鹽酸賴氨酸樣品有關物質增加最小，其他指標基本不變，說明鹽酸賴氨酸對硫普羅寧注射液穩定性最有效，下一步對鹽酸賴氨酸的用量進一步考察以確定最優用量。

(2)抗氧劑用量篩選：對注射劑抗氧劑用量進行篩選，設計表4，溶液制備過程同抗氧劑種類篩選過程。

分別取上述樣品的半成品、成品、60℃加速考察10天樣品檢測pH值、含量及有關物質，結果見表5。

分析表5檢測數據，處方二通過加速有關物質增加最小，說明處方二中抗氧劑用量最有利于產品的穩定性。

表3 抗氧劑種類篩選檢測結果

表4 抗氧劑用量篩選

3 小結

本研究通過對影響硫普羅寧注射液穩定性的因素進行了分析并對各因素的影響情況進行了詳細研究，為制定硫普羅寧注射液的處方組成和制備工藝關鍵控制點提供了理論依據，將為本品規模化生產提供重要依據。

表5 抗氧劑用量篩選檢測結果

[1] 張敏娟.注射用硫普羅寧的制備與含量測定[J].華西藥學雜志，2008,23(4)：500-501.

[2] 許重遠，楊凌，湯文艷，等.硫普羅寧腸溶膠囊的人體生物等效性研究[J].南方醫科大學學報，2009,29(8)：1632-1634.

[3] 肖琳，買買提·艾力，孫曉風,等.硫普羅寧治療慢性肝炎臨床觀察[J].新疆醫科大學學報，2004,27(4)：377-378.

[4] 曹永紅.硫普羅寧在臨床中的應用[J].藥學實踐雜志，2007,25(5)：31-321.

[5] 陳莉.硫普羅寧的藥理作用與臨床應用[J].中國社區醫師：醫學專業，2012,14(28)：19.

[6] 郭美華，馬滿玲，尹海燕.114例硫普羅寧不良反應文獻分析[J].中國新藥雜志，2006,15(16)：1403-1405.

(責任編輯：宋勇剛)

Prescription Composition and Critical Process Control Points Research of Tiopronin Injection

Liu Dongsheng1,2，Liu Xiaojuan3，Li Ruiming2

(1.Shan dong University School of Pharmacy, Jinan 250100，China ;2.Cisen Pharmaceutical Co.Ltd. Shandong 272073 ，China; 3. Jining Second People's Hospital, Shandong 272049，China)

Objective:Through studiedied on Tiopronin injection formulation composition and preparation process;Methods:By pH, content and related substances for evaluation of the factors affecting the Tiopronin injection were studied separately , preferably out of the preparation process;Results:Screened out the factors that influence the stability tiopronin injection and optimized preparation process critical control points; Conclusion:The formulation process according to filter out critical process control points can be prepared to meet quality standards tiopronin injection.

Tiopronin Injection ;Prescription;Critical Process Control

2014-09-28

劉東升，男，山東大學碩士研究生,研究方向為藥物制劑。

TQ460.6

A

1673-2197(2015)03-0032-02

10.11954/ytctyy.201503013