ER、PR 及Ki67 在乳腺癌新輔助化療中的意義及預(yù)后相關(guān)因素分析

黃華俊 王玲 韓芳

自從20 世紀(jì)70 年代起至今，乳腺癌為一種全身性的疾病”的觀點(diǎn)于臨床工作中已經(jīng)逐漸達(dá)成共識(shí)［1，2］。乳腺癌容易發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與血行播散，即便是早期的腫瘤，也非常可能存在者亞臨床的轉(zhuǎn)移，由此決定了乳腺癌在實(shí)施外科手術(shù)之外還需其他的全身治療顯得十分必要［3，4］。我院研究了ER、PR 及Ki67 在乳腺癌新輔助化療中的意義及其預(yù)后相關(guān)因素分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012 年6 月至2014 年2月我院接診的120 例乳腺癌新輔助化療患者。整個(gè)研究均在患者的知情同意下進(jìn)行，并經(jīng)過我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者于入院檢查經(jīng)病理已確診為乳腺癌，全部患者為女性，年齡23 ～54 歲，平均年齡(41.4±11.3)歲。其中77 例為絕經(jīng)前的患者，43 例為絕經(jīng)后的患者。臨床分期參照2010 年的AJCC(第7 版)D的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，ⅡA 期49 例，ⅡB 期21 例，ⅢA 期40 例。患者的病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌為110 例，低分化癌2 例，浸潤性小葉癌5 例，大汗腺癌3 例。

1.2 方法 所有患者入院后均接受基于蒽環(huán)類與紫杉醇類的化療方案，表柔比星(上海羅氏制藥有限公司，批號(hào):111023223)，劑量為75 ～100 mg/m2，采用靜脈輸入，多西紫杉醇(成都生物制藥有限公司，批號(hào):32256677)，劑量為75 ～100 mg/m2，采用靜脈滴入，在進(jìn)行2 個(gè)周期的時(shí)候行臨床體檢，進(jìn)行B 超評(píng)價(jià)，若疾病進(jìn)展者需要換化療的方案或者手術(shù)。在完成5 ～7 個(gè)周期的化療后，可以根據(jù)患者對(duì)于化療的治療情況與患者意愿實(shí)施改良根治術(shù)或者保留乳房的手術(shù)。免疫組織化學(xué)的檢測所有患者在接受新輔助化療前所有患者均接受乳腺的原發(fā)病灶的空心針活檢。在新輔助化療以后共有95 例患者接受實(shí)施改良根治術(shù)，25例患者接受實(shí)施保留乳房手術(shù)。其手術(shù)標(biāo)本在經(jīng)10%甲醛溶液進(jìn)行固定以后送檢，使用免疫組織化學(xué)的方法檢測患者ER、PR、Ki-67 的表達(dá)的情況。ER 與PR 的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):陰性為細(xì)胞染色＜1%;陽性(+)細(xì)胞染色1% ～25%，中等陽性(+ +)細(xì)胞染色26% ～50%，強(qiáng)陽性(+ + +)細(xì)胞染色＞50%。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)1979 年世界衛(wèi)生組織關(guān)于實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)的準(zhǔn)來進(jìn)行評(píng)估:患者臨床完全緩解(CR)為臨床檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全消失且＞1 個(gè)月;患者臨床部分緩解(PR)為腫瘤的體積縮小≥50%，且＞1個(gè)月;患者病情穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小≤50%或者增加≤25%;患者疾病進(jìn)展(PD)為腫瘤的體積增加＞25%或者出現(xiàn)新的病灶。CR + PR 是總的有效率(OR)。而病理完全緩解(pCR)為手術(shù)標(biāo)本中的原發(fā)腫瘤部位以及淋巴結(jié)均無浸潤性的腫瘤細(xì)胞［5，6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s 來表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者新輔助化療前的ER、PR 及Ki67 指標(biāo)與化療后的療效關(guān)系分析 患者ER、PR 及Ki67 指標(biāo)的陽性組與陰性組相比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);ER 陰性組的pCR 明顯高于陽性組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);PR 陰性組的pCR 高于陽性組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);Ki67 陰性組與陽性組的pCR 相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 患者新輔助化療前的ER、PR 及Ki67 指標(biāo)與化療后的療效關(guān)系分析 例(%)

2.2 患者新輔助化療前ER、PR 及Ki67 之間的關(guān)系分析 患者的ER 與PR 間具有顯著的相關(guān)性(P ＜0.01)，Ki67 與ER 以及PR 存在明顯的負(fù)相關(guān)(P ＜0.01)。見表2。

表2 患者新輔助化療前ER、PR 及Ki67 之間的關(guān)系分析例(%)

2.3 患者新輔助化療后ER、PR 及Ki67 指標(biāo)的變化分析 治療后患者的Ki67 高表達(dá)病例數(shù)明顯減少(P ＜0.01)。見表3。

表3 患者新輔助化療后ER、PR 及Ki67 指標(biāo)的變化分析n =120，例(%)

3 討論

乳腺癌為一種古老又為常見的疾病。在公元前三千多年古埃及EdwinSmith 就于其外科的論著中書寫記錄過8 例乳房中的隆起腫瘤與潰蕩［7，8］。過去對(duì)于乳腺癌認(rèn)為是一種局部的疾病，乳腺癌的治療經(jīng)歷了從使用火灼治療的局部外科一直到以解剖概念作為主導(dǎo)而進(jìn)行的乳腺癌根治術(shù)［9，10］。在經(jīng)過漫長年代探索與發(fā)展以后，形成了從單一外科手術(shù)的模式轉(zhuǎn)至以手術(shù)為主，同時(shí)兼用放療、化療與內(nèi)分泌治療的多學(xué)科共同協(xié)作的綜合治療;并且從破壞性根治術(shù)朝兼顧功能治療的保乳術(shù)，而且微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展也逐漸運(yùn)用于其中［11，12］。

乳腺癌得輔助化療作是乳腺癌的綜合治療中的一個(gè)重要部分，其于乳腺癌的治療中的效用十分顯著［13，14］。乳腺癌的新輔助化療(同時(shí)也稱術(shù)前化療)首次開展于20 世紀(jì)70 年代，由Haagensen 與Stout 最先提出這一概念。進(jìn)行乳腺癌的新輔助化療可以對(duì)不可以手術(shù)的局部進(jìn)展期的乳腺癌實(shí)施誘導(dǎo)化療。

新輔助的化療相比于此前輔助化療有較多優(yōu)勢:首先是一種侵入性治療方法，其可以把腫瘤對(duì)于化療的敏感程度在早期便反應(yīng)出來，以便及時(shí)進(jìn)行調(diào)整治療的方案，以期能夠達(dá)到最大的治療效果與最小毒副反應(yīng)，以決定最優(yōu)手術(shù)方式［15］。在化療中沒有明顯效益的患者也可以為術(shù)后治療來提供有用信息，所以進(jìn)行新輔助化療可以使臨床醫(yī)生根據(jù)患者對(duì)于藥物具體反應(yīng)來調(diào)整用藥方案。我院研究了ER、PR 及Ki67 在乳腺癌新輔助化療中的意義及其預(yù)后相關(guān)因素分析，發(fā)現(xiàn)患者ER、PR 及Ki67 指標(biāo)的陽性組與陰性組相比較結(jié)果大致相同;而ER 陰性組的pCR 明顯高于陽性組，說明ER 陰性率越高則達(dá)到pCR 的可能性越大，治療的效果也就越好。

總體來說，對(duì)于乳腺癌患者而言，實(shí)施新輔助的化療相比輔助化療具有更高安全性以及有效性。但是，實(shí)施新輔助化療仍然存在一些不足之處，主要有:(1)在新輔助化療的化療過程當(dāng)中，如果新輔助化療治療無效，則不得不推遲手術(shù)的治療時(shí)間，從而導(dǎo)致某些原本就可以手術(shù)進(jìn)行切除的腫瘤發(fā)展為不能切除或者不可治愈。(2)進(jìn)行新輔助的化療后，患者的腫瘤大小以及淋巴結(jié)等的狀況均發(fā)生了變化，這樣會(huì)，模糊了腫瘤真正病理分期，從而影響某些腫瘤臨床分期以及治療和療效評(píng)估。我院的研究顯示，PR 陰性組的pCR高于陽性組，說明PR 陰性率越高則達(dá)到pCR 的可能性越大，治療的效果就越好，研究也發(fā)現(xiàn)但患者的ER與PR 間具有顯著的相關(guān)性，說明ER 與PR 二者在乳腺癌實(shí)施新輔助化療中的發(fā)生具有顯著關(guān)聯(lián)。

Ki67 為一種與增殖細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的核抗原，于細(xì)胞的G1，M 期中均有表達(dá)，在G0 期中缺如，為目前用來檢測腫瘤細(xì)胞的增殖活性的最為可靠的標(biāo)記之一。所以Ki67 可以作為乳腺癌實(shí)施新輔助化療后的療效判斷。我院的研究顯示，Ki67 陰性組與陽性組的pCR 相比大致相同，而Ki67 與ER 以及PR 存在明顯的負(fù)相關(guān)，治療后患者的Ki67 高表達(dá)病例數(shù)明顯減少。說明Ki67 對(duì)于乳腺癌實(shí)施新輔助化療后的療效判斷具有重要價(jià)值。

綜上所述，ER、PR 及Ki67 可以作為臨床乳腺癌新輔助化療的療效預(yù)測指標(biāo)。

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