腫瘤遺傳易感性的研究現(xiàn)狀與展望

摘 要：除生活方式和環(huán)境因素的影響外，遺傳因素也在腫瘤發(fā)生發(fā)展的進程中發(fā)揮重要作用。近年來，隨著基因組研究技術(shù)的發(fā)展，腫瘤遺傳易感性研究不斷取得新的成果。本文對腫瘤遺傳易感性的概念、檢測方法、最新進展和應(yīng)用前景等進行了簡要介紹。

關(guān)鍵詞：腫瘤； 遺傳易感性； 全基因組關(guān)聯(lián)研究

中圖分類號：R730.2 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-3315（2015）04-006-002

隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變和環(huán)境污染的加劇，惡性腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)前威脅人類生命健康的頭號殺手。通常情況下，腫瘤以散發(fā)為主，但是個別家族中出現(xiàn)幾代人相繼被發(fā)現(xiàn)患有同種腫瘤的現(xiàn)象，讓人們不禁產(chǎn)生疑問，腫瘤到底會不會遺傳呢？實際上，研究人員已經(jīng)對腫瘤遺傳相關(guān)的問題進行了大量研究，并取得了一些重要成果。

一、什么是腫瘤遺傳易感性

腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象，為人們提供了最早的腫瘤遺傳特性的線索。最典型的案例就是G家族。G家族是由美國密歇根大學(xué)的Warthin教授在偶然間發(fā)現(xiàn)的一個腫瘤家族，該家族中的先證者為男性，于1796年生于德國，1831年移居美國，并于1856年死于癌癥。此后，他的子孫后代中陸續(xù)出現(xiàn)了多名腫瘤患者，自2002年止，G家族已發(fā)展到七代人共929名后代，其中發(fā)現(xiàn)了115名腫瘤患者，發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出一般人群，其中以結(jié)直腸癌為主，子宮內(nèi)膜癌次之[1]。除了上述家族聚集現(xiàn)象外，腫瘤的遺傳易感性還體現(xiàn)在不同個體對腫瘤發(fā)生傾向性的差異。早在上世紀(jì)50年代，英國研究者Doll和Hill就發(fā)現(xiàn)吸煙是肺癌最重要的危險因素。然而盡管吸煙量和吸煙年限相同，最終也只有不到20%的吸煙者最終會發(fā)展為肺癌，這說明在相同的環(huán)境暴露下，具有不同遺傳背景的個體對肺癌的易感性存在差異。研究者將這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性。因此，篩選具有遺傳易感性的高危個體，并對其采取針對性的預(yù)防措施或治療手段，可以有助于控制惡性腫瘤的發(fā)生。

二、什么是腫瘤易感基因

盡管影響腫瘤發(fā)生的最主要的因素是環(huán)境暴露，但腫瘤易感基因在腫瘤發(fā)生中的作用仍不容忽視。人類的遺傳信息保存在由脫氧核糖核酸（DNA）構(gòu)成的基因組序列中。人類基因組計劃（Human genome project， HGP）發(fā)現(xiàn)，人類基因組由大約30億個堿基對組成。這其中99.9%的堿基序列在不同個體間是一致的，剩余的僅0.1%基因組序列差異決定了我們不同個體間、不同種族間各種表型的差異，也導(dǎo)致了不同個體對于包括腫瘤在內(nèi)的某些特定疾病的易感性存在差異[2]。例如，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉在2013年接受了預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除術(shù)，原因是她攜帶有乳腺癌易感基因BRCA1（Breast cancer susceptibility gene 1）的突變，使得她罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別比沒有攜帶該基因突變的個體高87%和50%左右。BRCA1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌發(fā)生有關(guān)的最重要的抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，40%-45%的遺傳性乳腺癌與BRCA1基因突變有關(guān)，而在乳腺癌和卵巢癌都高發(fā)的家族中，80%的患者BRCA1基因發(fā)生突變有關(guān)。攜帶BRCA1基因突變的女性其一生中患乳腺癌、卵巢癌的危險顯著增加，到70歲時發(fā)生乳腺癌的預(yù)測累積風(fēng)險可達到大約50%-80%，并且容易出現(xiàn)早發(fā)的現(xiàn)象。因此，腫瘤易感基因的變異能夠影響個體對于腫瘤的易感傾向，而發(fā)現(xiàn)這些遺傳變異將對腫瘤防治產(chǎn)生巨大的推動作用[3]。

三、如何檢測腫瘤易感性

連鎖分析是一種基于家系的單基因遺傳病研究方法，它是利用一些特定的遺傳標(biāo)記在家系中進行分型，再利用數(shù)學(xué)方法分析遺傳標(biāo)記在患病和不患病的家庭成員中的分布情況，將疾病表型同某個等位基因的多態(tài)性標(biāo)記聯(lián)系起來，進而發(fā)現(xiàn)疾病易感基因。上世紀(jì)80年代末90年代初，連鎖分析被廣泛應(yīng)用于腫瘤的易感性研究，發(fā)現(xiàn)了一系列乳腺癌和結(jié)直腸癌的易感基因。這其中包括APC（Adenomatous polyposis coli）、ATM（Ataxia–telangiectasia mutated）、BRCA1/2（Breast-cancer gene 1/2）、PTEN（Phosphatase and tensin homologue）、TP53（Tumor protein p53）等經(jīng)典的癌基因[4]。盡管連鎖分析在發(fā)現(xiàn)腫瘤易感基因方面取得了很多重要發(fā)現(xiàn)，但是要發(fā)現(xiàn)那些具有較低的致癌風(fēng)險，主要影響散發(fā)性腫瘤的腫瘤易感基因，連鎖分析卻并不適用[5]。

單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是人類可遺傳的變異中最常見的一種多態(tài)性，是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，約占所有已知可遺傳的變異中90%以上，平均每500～1000個堿基對中就有1個。因此，單核苷酸多態(tài)性成為了探索包括腫瘤等疾病遺傳易感基因的研究重點。研究人員可以通過計算癌癥患者和健康對照人群各自攜帶發(fā)生突變（多態(tài)性位點的突變基因型）的等位基因的頻率來估計攜帶突變基因型的個體和攜帶野生型基因型的個體相比未來發(fā)生某種腫瘤的風(fēng)險，進而判斷其對于這種腫瘤的遺傳易感程度[6]。早期的研究策略由于技術(shù)和成本的制約，主要是針對那些與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的基因或DNA序列選擇功能性多態(tài)位點進行研究，每次研究僅能鑒定幾個位點。隨著基因分型技術(shù)的進步，上述策略逐漸發(fā)展到多基因多位點研究，通常一次研究可以鑒定幾十個甚至上百個位點。近年來，高通量基因分型芯片的出現(xiàn)，使腫瘤易感性研究進入全基因組檢測時代，這種被稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome wide association study，GWAS）的策略，一次可以對數(shù)以百萬計的遺傳變異進行檢測。

在過去的十余年間，GWAS研究在惡性腫瘤遺傳因素研究中取得了巨大的進展，在20余種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了超過200個腫瘤易感位點（區(qū)域），其中包括在中國人群開展的肺癌、胃癌、肝癌等12種腫瘤GWAS發(fā)現(xiàn)的60個遺傳易感位點[7]。這些易感位點可以作為遺傳標(biāo)志物用于個體腫瘤發(fā)病風(fēng)險預(yù)測、篩選腫瘤高危人群，進而實施目標(biāo)明確的前期預(yù)防以及開展腫瘤早診早治提供科學(xué)依據(jù)。

四、腫瘤易感性研究有什么應(yīng)用前景

腫瘤易感性的研究成果有著很好的應(yīng)用前景。首先，通過對攜帶腫瘤風(fēng)險等位基因個體的基因型頻率進行分析，可以對不同個體腫瘤發(fā)生的風(fēng)險進行預(yù)測。利用GWAS研究發(fā)現(xiàn)的遺傳標(biāo)志進行腫瘤風(fēng)險預(yù)測研究已經(jīng)逐漸受到研究者的重視。我國沈洪兵教授課題組利用乳腺癌GWAS發(fā)現(xiàn)的15個易感位點建立的乳腺癌風(fēng)險預(yù)測模型，能較好的對中國人群乳腺癌發(fā)生風(fēng)險進行預(yù)測[8]。此外，通過分析這些易感位點所在的基因或者調(diào)控元件的生物學(xué)功能，還有助于剖析腫瘤發(fā)生的具體機制。最后，腫瘤易感性研究的成果還有助于實現(xiàn)腫瘤的個性化精準(zhǔn)治療。腫瘤易感性研究發(fā)現(xiàn)的易感基因所編碼的蛋白，由于其在腫瘤發(fā)生發(fā)展進程中扮演的重要角色，很有可能成為靶向藥物的作用靶點，從而使未來的醫(yī)務(wù)工作者能根據(jù)腫瘤患者的不同基因型確定其發(fā)病機制中的關(guān)鍵分子及其作用機制。

人類的基因組中蘊藏著海量的與人們的健康息息相關(guān)的重要信息，人類基因組計劃等大規(guī)模國際協(xié)作研究已經(jīng)為解讀人類基因組信息做了大量工作，但是這還只是冰山一角。隨著基因組研究技術(shù)的迅速發(fā)展，未來的腫瘤遺傳易感性研究成果必將對提升人類防治疾病的能力產(chǎn)生巨大推動作用。

參考文獻：

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[7]Hindorff LA， Sethupathy P， Junkins HA， et al. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies； available at www.genome.gov/gwastudies.

[8]Dai J， Hu Z， Jiang Y， et al. Breast cancer risk assessment with five independent genetic variants and two risk factors in Chinese women. Breast Cancer Res. 2012 Jan 23；14（1）：R17